Journal of Hematology & Oncology | 靶向CD20和CD37的双功能抗体重塑复发/难治性B细胞恶性肿瘤免疫微环境

小赛推荐：

该研究为B细胞淋巴瘤的治疗提供了不依赖T细胞激活的新型双靶向策略，提示CD20和CD37共靶向可能克服传统CD3-engaging双抗的毒性瓶颈，为后续抗体设计和联合方案优化提供了直接参考。

 

文献概述

本文《A first-in-class bifunctional antibody targeting CD20 and CD37 remodels the immune microenvironment in relapsed or refractory B-cell malignancies》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了新型双功能抗体PSB202在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中的安全性、药效及免疫调控机制。研究通过多中心Ia期临床试验，结合单细胞测序等前沿技术，揭示了其独特的作用模式与潜在生物标志物。

背景知识

目前，尽管CD20靶向治疗（如利妥昔单抗）已显著改善B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者预后，但多数患者仍会复发或产生耐药。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法虽有效，但伴随细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等严重不良反应，且制备复杂、成本高昂。近年来，靶向CD3的双特异性抗体（bsAbs）通过招募T细胞杀伤肿瘤细胞，展现出良好疗效，但仍受限于T细胞过度激活引发的毒性。因此，开发不依赖T细胞激活的新型治疗策略成为研究热点。

CD37作为B细胞表面重要调控分子，参与淋巴细胞黏附与凋亡调控，与CD20在成熟B细胞及B细胞淋巴瘤中共同表达，且二者在功能上存在协同作用。已有研究表明，同时抑制CD20和CD37可增强补体依赖性细胞毒作用（CDC）和巨噬细胞介导的清除效应。然而，目前尚无同时靶向CD20和CD37的临床级抗体进入人体试验，其在人体内的安全性、药代动力学及对肿瘤微环境（TME）的重塑能力仍未知。本研究正是基于这一未满足的临床需求，设计并评估了全球首个靶向CD20/CD37的双功能抗体PSB202，旨在实现T细胞非依赖性B细胞清除，同时避免CRS等免疫相关不良事件（irAE）。

 

针对B细胞恶性肿瘤研究，赛业生物提供全人源化抗体小鼠模型HUGO-Ab®，可用于高效筛选靶向CD20或CD37的全人源抗体，支持单B细胞克隆与高通量测序，助力治疗性抗体药物的发现与优化，适用于肿瘤免疫与自身免疫疾病研究。

了解更多

 

研究方法与核心实验

研究采用多中心、开放标签的Ia期剂量递增试验（NCT05003141），共纳入15例经多线治疗失败的复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，接受12–300 mg剂量的PSB202静脉输注。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），次要终点包括安全性、药代动力学、药效动力学和总体缓解率（ORR）。通过流式细胞术监测外周血CD19+细胞动态变化，ELISA检测细胞因子释放，并采集患者肿瘤组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）和T细胞受体测序（scTCR-seq），系统解析治疗前后免疫微环境的演变。

为验证PSB202的生物学活性，研究团队在体外使用多种人B细胞淋巴瘤细胞系（如Ramos、Raji）评估其抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。同时构建Raji细胞来源的异种移植模型（CDX），评估其在体内的抗肿瘤活性，并探索与来那度胺的联合效应。这些预临床数据为后续人体试验提供了药理学依据。

关键结论与观点

• PSB202在高达300 mg剂量下未达到MTD，仅观察到1例DLT（3级中性粒细胞减少伴发热），表明其具有良好的安全性和耐受性。该结果提示CD20/CD37双靶向策略可能规避传统CD3-engaging双抗的严重毒性，支持进一步临床开发。
• 总体缓解率（ORR）达30%（3/10可评估患者），其中1例获得完全缓解，表明PSB202在重度预-treated B细胞恶性肿瘤中具有初步抗肿瘤活性。疗效与PSB202诱导的持久CD19+ B细胞清除及IFN-γ释放相关，提示其通过ADCC和免疫激活机制发挥作用。
• 药代动力学显示PSB202呈剂量依赖性暴露，半衰期约53–154小时，支持每21天给药一次的方案。在300 mg剂量下，稳态浓度超过预临床EC90，证实其能有效结合靶点，为后续研究提供了推荐剂量依据。
• 单细胞测序揭示，治疗响应者基线时CD37表达更高、T细胞浸润更显著，且治疗后T细胞比例上升、免疫刺激信号（如FASLG、LIGHT）增强，而免疫抑制信号（如BTLA、CD23）下降。这一发现提示TME状态可能预测PSB202疗效，为未来生物标志物开发提供方向。
• 响应者B细胞的拷贝数变异（CNV）评分较高，治疗后显著下降，提示PSB202可能选择性清除基因组不稳定、恶性克隆依赖性强的B细胞群体。这为理解其作用机制和识别获益人群提供了新视角。

研究意义与展望

该研究首次将CD20/CD37双靶向策略推进至临床，展示了其在不激活T细胞的情况下实现B细胞清除的可行性，为B细胞恶性肿瘤患者提供了一种潜在的“即用型”治疗选择。相较于需要个体化制备的CAR-T疗法，PSB202具备规模化生产优势，有望降低治疗成本并提高可及性。

从机制角度看，PSB202通过重塑TME从免疫抑制向免疫激活转变，可能为后续联合免疫治疗（如PD-1抑制剂）奠定基础。其诱导IFN-γ释放而不引发CRS的特性，提示其在维持免疫监视的同时避免过度炎症反应，具有理想的治疗窗口。

此外，研究强调了CD37表达水平和基线TME特征作为潜在预测标志物的价值，提示未来应开展前瞻性研究验证这些生物标志物的临床实用性。同时，PSB202在CD20下调或缺失的耐药环境中仍可能通过CD37介导清除，提示其在抗CD20耐药患者中具有独特应用潜力，值得进一步探索。

 

为深入研究CD20和CD37在B细胞淋巴瘤中的功能机制，赛业生物提供基因敲除小鼠定制服务，支持全身性或组织特异性基因敲除，结合Cre-LoxP系统实现精准时空控制，适用于疾病模型构建、药物靶点验证及药效评价，助力基础与转化研究。

了解更多

 

结语

本研究确立了靶向CD20和CD37的双功能抗体PSB202在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中的安全性和初步疗效，揭示了其通过T细胞非依赖性机制实现B细胞清除并重塑肿瘤免疫微环境的独特作用模式。与传统CD3-engaging双抗相比，PSB202避免了细胞因子释放综合征和神经毒性，为高危或不适合CAR-T治疗的患者提供了新的治疗选择。其“即用型”特性也优于个体化细胞疗法，具有更高的临床可及性。单细胞测序数据进一步提示，基线CD37表达、T细胞浸润程度及拷贝数变异状态可能作为预测疗效的潜在生物标志物，为精准治疗提供了方向。未来研究应扩大队列验证疗效，并探索其在CD20耐药环境中的应用价值。总体而言，PSB202代表了一种创新的抗体工程策略，不仅拓展了B细胞恶性肿瘤的治疗边界，也为双靶向抗体的设计提供了重要参考，有望成为该疾病照护体系中的重要补充。

 

Li Wang, Jiaying Liu, Keshu Zhou, Xiaoyan Kang, and Wei-Li Zhao. A first-in-class bifunctional antibody targeting CD20 and CD37 remodels the immune microenvironment in relapsed or refractory B-cell malignancies. Journal of Hematology & Oncology.