Nature Communications | Nivolumab联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗在RAS/BRAF突变mCRC中的疗效与生物标志物研究

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该研究为pMMR/MSS型结直肠癌的免疫治疗提供了新的联合策略，提示PI3K/AKT和DNA修复通路可能成为预测疗效的关键生物标志物，对免疫治疗耐药机制研究具有重要参考价值。

 

文献概述

本文《First-line Nivolumab plus FOLFOXIRI/Bevacizumab in advanced RAS/BRAF-mutated colorectal cancer: efficacy, safety and biomarker discovery from the phase II NIVACOR trial》，发表于《Nature Communications》杂志，系统探讨了nivolumab联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗作为一线治疗在RAS/BRAF突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者中的抗肿瘤活性、安全性及潜在生物标志物。研究不仅达到了主要终点客观缓解率（ORR），还通过全面基因组和转录组分析揭示了与疗效相关的分子特征，为pMMR/MSS型mCRC的免疫治疗提供了新视角。

背景知识

转移性结直肠癌（mCRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中约40-50%携带RAS或BRAF突变，预后较差。尽管dMMR/MSI型mCRC对PD-1抑制剂单药治疗敏感，但占大多数的pMMR/MSS型肿瘤对免疫检查点抑制剂单药响应率极低，构成当前免疫治疗领域的重要瓶颈。已有研究表明，化疗与抗血管生成药物可能通过调节肿瘤微环境增强T细胞浸润，从而克服免疫“冷”表型。因此，将免疫检查点抑制剂与细胞毒化疗及抗VEGF治疗联合，成为改善pMMR/MSS型mCRC疗效的合理策略。然而，缺乏可靠的预测性生物标志物限制了精准患者筛选，亟需通过整合多组学手段挖掘潜在机制。本研究正是在此背景下，探索nivolumab联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗在RAS/BRAF突变型mCRC中的应用价值，并系统解析其响应与耐药相关的分子特征。

 

针对RAS/BRAF突变型结直肠癌的精准治疗研究，赛业生物提供基于CRISPR/Cas9技术的点突变细胞系构建服务，支持A549、HEK293、HCT-15等多种细胞系的精准基因编辑，可实现高效率HDR修复，助力肿瘤耐药机制与药物敏感性研究。

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研究方法与核心实验

研究采用单臂、多中心II期设计（NCT04072198），纳入73例未经治疗的RAS/BRAF突变型mCRC患者，接受nivolumab联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗治疗。主要终点为独立中心影像评估的ORR，次要终点包括PFS、OS、DoR和安全性。为探索生物标志物，研究对68例患者原发肿瘤组织进行FFPE样本的全面基因组分析（CGP）和RNA测序（RNAseq），并结合临床数据进行生存分析。CGP使用Oncomine Comprehensive Plus Assay检测基因组变异，评估TMB和MSI状态；RNAseq用于差异表达分析和信号通路富集，结合共识分子亚型（CMS）和新型iCMS分类系统进行分层。

关键结论与观点

• 在全人群中，ORR达76.7%（95% CI: 65.4–85.8%），DCR为97.3%，mPFS为10.1个月，且mOS未达到，表明该联合方案在RAS/BRAF突变型mCRC中具有显著抗肿瘤活性，为后续临床试验设计提供了有效剂量和疗效参考。
• 在pMMR/MSS亚组中，ORR仍高达77.8%，DCR为96.8%，提示该联合策略可能克服pMMR/MSS型肿瘤的免疫抑制微环境，为免疫冷肿瘤的治疗提供了可行路径。
• CGP分析发现，高TMB（≥10.4 mut/Mb）患者mPFS更长（18.1 vs 9.35个月），提示TMB可能作为潜在预测标志物，需在更大队列中验证其在pMMR/MSS型CRC中的价值。
• RES耐药基因组特征（51个基因）与较短PFS显著相关（mPFS 7.8 vs NR），且与DNA修复通路富集相关，提示DNA修复通路异常可能介导耐药，为后续研究耐药机制提供了候选基因集。
• SENS敏感特征（102个基因）与PI3K/AKT信号通路激活相关，携带该特征的患者mPFS显著更长（11.4 vs 6.3个月），提示PI3K/AKT通路可能增强免疫治疗响应，支持其作为潜在增效靶点。
• RNAseq分析显示，长PFS患者中趋化因子信号和中性粒细胞趋化相关通路显著上调，提示肿瘤微环境中免疫细胞招募可能决定疗效，为开发免疫调节剂组合策略提供理论依据。

研究意义与展望

该研究证实了三联疗法在难治性RAS/BRAF突变型mCRC中的高响应率，打破了pMMR/MSS型CRC难以响应免疫治疗的传统认知，为这类患者提供了新的治疗选择。更重要的是，研究通过多组学整合分析，识别出PI3K/AKT和DNA修复通路作为潜在生物标志物，提示未来可通过靶向这些通路增强免疫治疗敏感性，推动精准免疫治疗的发展。

从药物开发角度看，该研究为联合靶向治疗提供了机制依据，例如开发PI3K抑制剂与PD-1抑制剂联用方案。同时，RES和SENS特征的发现为临床开发预测性NGS panel提供了候选基因列表，有助于实现个体化治疗。此外，研究中使用的iCMS分类虽未显著区分PFS，但与RES/SENS联合分析显示出更强的分层能力，提示单细胞水平的分子分型可能更适用于指导免疫治疗。

 

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结语

本研究通过NIVACOR II期临床试验证明，nivolumab联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗在RAS/BRAF突变型mCRC患者中具有高客观缓解率和可控安全性，显著改善了传统化疗的疗效。其在pMMR/MSS人群中的表现尤为突出，挑战了此类肿瘤对免疫治疗不响应的固有观念。通过整合CGP与RNAseq数据，研究揭示了PI3K/AKT通路激活与疗效正相关，而DNA修复通路异常可能介导耐药，为生物标志物驱动的精准免疫治疗提供了新方向。此外，趋化因子信号和免疫细胞趋化通路的激活提示肿瘤免疫微环境的重塑是关键机制。这些发现不仅为后续III期验证试验奠定了基础，也为开发新型联合策略（如PD-1抑制剂+PI3K抑制剂）提供了理论支持。从实验室到临床，该研究推动了从“一刀切”治疗向基于分子特征的个体化免疫联合方案转变，有望提升mCRC患者的长期生存，成为优化pMMR/MSS型结直肠癌照护体系的重要基石。

 

Angela Damato, Riziero Esposito Abate, Simona Tessitore, Nicola Normanno, and Carmine Pinto. First-line Nivolumab plus FOLFOXIRI/Bevacizumab in advanced RAS/BRAF-mutated colorectal cancer: efficacy, safety and biomarker discovery from the phase II NIVACOR trial. Nature Communications.