Advanced Science | 基于共凝聚体的溶酶体靶向抗体递送实现膜蛋白降解

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该研究为解决膜结合癌相关蛋白的靶向降解难题提供了全新策略，通过设计可相分离的溶酶体靶向肽共凝聚体，实现了抗体-抗原复合物的高效细胞内递送与溶酶体定位，为肿瘤免疫治疗和靶向蛋白降解领域提供了可拓展的技术平台。

 

文献概述

本文《Coacervate-Mediated Lysosome-Targeting Antibody Delivery for Protein Degradation》，发表于《Advanced Science》杂志，系统探讨了如何利用液-液相分离（LLPS）形成的肽基共凝聚体实现抗体介导的膜蛋白靶向溶酶体降解。作者开发了一种名为LSP-Coa的溶酶体分选肽共凝聚体，能够自发进入细胞并靶向溶酶体，从而促进抗体-抗原复合物的降解。该策略被命名为CoaLPD（Coacervate-mediated Lysosome-targeting Protein Degradation），在体外和体内均展现出高效降解HER2和EGFR的能力。

背景知识

目前，靶向蛋白降解（TPD）已成为抗癌治疗的重要方向，其中PROTAC技术依赖泛素-蛋白酶体系统，而LYTAC等则利用溶酶体途径降解胞外或膜蛋白。然而，LYTAC依赖于细胞表面受体（如LTR、ASGPR、TfR）的表达水平，限制了其广泛应用。此外，抗体-抗原复合物跨膜递送和溶酶体靶向仍是关键瓶颈。许多癌相关蛋白（CAPs）如HER2、EGFR均为膜蛋白，传统小分子抑制剂易产生耐药性，而现有降解技术难以高效递送大分子复合物。因此，开发不依赖受体的通用递送系统成为迫切需求。本研究基于相分离共凝聚体的跨膜能力，结合溶酶体靶向序列，提出了一种受体非依赖型递送策略，精准解决了溶酶体靶向与跨膜递送双重挑战。

 

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研究方法与核心实验

作者基于“贴壁-间隔”模型设计了两种相分离肽LSP1和LSP2，其中LSP2因细胞毒性低被选为后续研究的核心。LSP2可在PBS中通过液-液相分离形成微液滴，表现出典型液体特性，如自发融合与荧光漂白后快速恢复。利用SK-BR-3细胞系（高表达HER2）作为主要模型，验证了LSP-Coa可高效封装蛋白质并进入细胞，且与溶酶体标记物LysoTracker共定位。通过共聚焦显微镜和Western blot分析，证明LSP-Coa可递送Trastuzumab-LSP或Cetuximab-LSP复合物进入细胞，并显著降解HER2和EGFR。同时，使用PROTAC分子验证了LSP-Coa也可增强其细胞摄取和降解效率。

关键结论与观点

• 设计的LSP-Coa共凝聚体可在水相中自发形成液滴，具备良好生物相容性和稳定性，为大分子递送提供了新型载体平台。
• LSP-Coa可高效封装多种蛋白质（如BSA、GFP），并实现其溶酶体靶向递送，共价偶联LSP肽进一步增强靶向效率，表明溶酶体分选信号的有效保留。
• 在SK-BR-3细胞中，Tras-LSP/LSP-Coa处理导致HER2蛋白水平下降约60%，而Ctx-LSP/LSP-Coa则使EGFR降低80%，且具有高度特异性，证明了CoaLPD策略的靶向性与高效性。
• 双抗体共递送实验表明，可同时降解HER2和EGGFR，为克服单靶点耐药提供了新路径，提示联合靶向治疗的潜在优势。
• 机制研究表明，降解过程依赖溶酶体而非蛋白酶体，因溶酶体抑制剂bafilomycin显著阻断降解，而MG132无影响，证实了溶酶体降解通路的核心作用。
• 在乳腺癌小鼠模型中，Tras-LSP/LSP-Coa显著抑制肿瘤生长，且未引起明显体重变化，表明其良好的体内疗效与安全性，支持其作为抗癌治疗策略的转化潜力。
• LSP-Coa还能增强BRD4 PROTAC的降解效率，在30 nM剂量下将长链BRD4蛋白降至约30%，提示该平台可广泛用于提升其他降解剂的细胞摄取效率。

研究意义与展望

该研究突破了传统LYTAC对受体表达的依赖，提出了一种通用型溶酶体靶向递送系统，极大拓展了可靶向的膜蛋白范围。LSP-Coa作为一种可编程载体，不仅适用于抗体-抗原复合物，还可用于递送其他大分子药物，为靶向治疗提供了新工具。其在体内抗肿瘤效果显著，提示其具备良好的临床转化前景，尤其适用于HER2+乳腺癌、EGFR+肺癌等恶性肿瘤。

此外，该平台可与现有降解技术（如PROTAC）联用，实现协同增强效应，为多机制联合治疗提供可能。未来研究可探索不同溶酶体靶向序列的优化、组织特异性修饰以及大规模生产可行性，进一步推动其向临床应用迈进。该策略也为其他难以靶向的膜受体（如PD-L1、c-MET）提供了降解新思路。

 

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结语

本研究开发的LSP-Coa共凝聚体平台成功实现了抗体介导的膜蛋白溶酶体靶向降解，提出了一种不依赖细胞表面受体的新型靶向蛋白降解策略——CoaLPD。该技术不仅高效降解HER2和EGFR，还在动物模型中显著抑制肿瘤生长，展现出强大的抗癌潜力。其核心优势在于兼具高效跨膜能力和精确溶酶体靶向性，解决了当前靶向治疗中大分子递送与降解路径控制的双重难题。从实验室到临床，该平台为乳腺癌、肺癌等实体瘤的精准治疗提供了新范式，尤其为耐药性肿瘤的干预提供了新思路。结合赛业生物在基因编辑动物模型与药效评价方面的全流程支持，该技术的临床前验证与转化研究将得以加速推进，有望成为下一代靶向蛋白降解疗法的重要基石。

 

Dingdong Yuan, Yishu Bao, Zhiyi Xu, Yuan‐Di Zhao, and Jiang Xia. Coacervate‐Mediated Lysosome‐Targeting Antibody Delivery for Protein Degradation. Advanced Science.