Cancer Discovery | BBO-11818靶向ON/OFF态KRAS突变体的非共价泛KRAS抑制剂研究

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该研究为开发克服耐药机制的KRAS靶向策略提供了关键分子工具，尤其启发了针对KRAS突变实体瘤的联合用药设计和耐药模型构建。

 

文献概述

本文《Discovery of BBO-11818, a Potent and Selective Noncovalent Inhibitor of (ON) and (OFF) KRAS with Activity against Multiple Oncogenic Mutants》，发表于《Cancer Discovery》杂志，系统探讨了新型非共价泛KRAS抑制剂BBO-11818的发现过程、作用机制及抗肿瘤活性。研究团队通过结构导向药物设计，成功开发出一种可靶向多种致癌KRAS突变体（如KRASG12D、KRASG12V）在GTP结合（ON）和GDP结合（OFF）状态的高选择性小分子抑制剂。该化合物展现出优异的口服生物利用度和药代动力学特性，克服了以往仅靶向特定突变或特定核苷酸状态的局限。研究系统验证了其在细胞和动物模型中的强效信号抑制和肿瘤消退能力，并探索了与免疫检查点抑制剂、抗-EGFR抗体及RAS:PI3Kα破坏剂的协同效应，为临床开发提供了坚实基础。

背景知识

目前，KRAS突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中高频发生，是驱动肿瘤进展的核心致癌因子。尽管KRASG12C抑制剂已获批，但针对更常见的KRASG12D和KRASG12V突变仍缺乏有效靶向疗法，构成重大未满足临床需求。传统靶向策略受限于KRAS蛋白表面缺乏经典药物结合口袋，且其与GTP的皮摩尔亲和力使竞争性抑制难以实现。近年虽发现Switch-II变构口袋，但多数抑制剂仅作用于OFF态KRAS，而ON态KRAS在肿瘤中持续激活下游信号，成为耐药根源。此外，单一靶向易引发旁路激活，如EGFR反馈上调或PI3K通路代偿。因此，亟需能同时靶向ON/OFF态KRAS、覆盖多种突变的泛抑制剂，以实现深度且持久的通路抑制。本研究正是基于这一未竟需求，设计并验证了BBO-11818这一兼具广谱性、高效性和口服活性的非共价KRAS抑制剂，为攻克KRAS“不可成药”难题提供了新范式。

 

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研究方法与核心实验

研究采用结构导向药物设计（SBDD）策略，基于共价KRASG12C抑制剂BBO-8520的骨架，优化其C4位取代基以增强对多种KRAS突变体的结合亲和力和口服生物利用度。通过表面等离子共振（SPR）和HTRF蛋白互作（PPI）实验，系统评估BBO-11818对不同核苷酸状态（GDP/GppNHp）和突变亚型（KRASG12D、KRASG12V等）的结合动力学与功能抑制能力。X射线晶体学解析了BBO-11818与KRASG12D在ON和OFF态的复合物结构，揭示其结合于Switch-II/螺旋3口袋并诱导Switch-I构象失活。31P-NMR实验进一步证实其使KRAS构象平衡向非信号态（state 1）偏移。在细胞模型中，使用包含多种KRAS突变的癌细胞系和基因编辑MEF细胞，通过pERK检测和3D球体增殖实验评估化合物对MAPK信号和细胞活力的抑制。在动物模型方面，采用多种KRAS突变驱动的CDX（如HPAC、GP2d）和PDX（LU2049）模型，结合单药及联合用药（如anti–PD-1、cetuximab）进行药效评价，监测肿瘤生长和生存期。

关键结论与观点

• BBO-11818以低纳摩尔亲和力结合多种KRAS突变体（如KRASG12D、KRASG12V）的ON和OFF态，SPR数据显示其对GDP-KRASG12D的KD值<0.003 nM，显著优于先导化合物BBO-8520，提示其广谱抑制潜力，为开发覆盖更广泛KRAS突变谱的抑制剂提供了模板。
• 晶体结构揭示BBO-11818结合于KRAS的Switch-II/螺旋3口袋，诱导Switch-I构象变化，阻止效应蛋白（如RAF1）结合，该机制在ON和OFF态中高度保守，支持其双重抑制功能，为设计构象选择性KRAS抑制剂提供了原子级蓝图。
• BBO-11818在多种KRASG12D和KRASG12V突变细胞系中强烈抑制pERK信号和细胞增殖（EC50 < 30 nM），且对KRASAMP细胞同样有效，表明其可克服基因扩增导致的信号过度激活，提示在KRAS信号通路高负荷肿瘤中的应用前景。
• 在KRASG12D和KRASG12V驱动的胰腺癌、结直肠癌和NSCLC模型中，BBO-11818单药即可诱导显著肿瘤消退（TGI >80%），且与anti–PD-1、cetuximab或BBO-10203联用产生协同抗肿瘤效应，支持其作为联合治疗骨干药物的潜力，尤其在EGFR反馈激活或PI3K通路代偿的背景下。
• BBO-11818在MEF细胞中对KRASQ61R突变体活性较弱，提示其疗效可能受限于特定突变类型，为后续研究耐药机制和开发下一代抑制剂指明了方向。

研究意义与展望

该研究标志着泛KRAS抑制剂开发的重要突破，BBO-11818作为首个高效靶向ON态KRAS的非共价抑制剂，为解决现有KRAS靶向疗法仅限于OFF态的局限提供了新工具，有望克服因GTP-KRAS积累导致的耐药。其口服活性和良好药代特性支持其在临床便捷使用，目前已进入I期试验（NCT06917079），为多种KRAS突变实体瘤患者带来新希望。从药物开发角度看，该分子的成功验证了非共价泛KRAS抑制的可行性，鼓励更多靶向Switch-II口袋的广谱抑制剂研发。此外，其与多种靶向疗法的协同效应，为构建深度应答的联合方案（如KRAS+EGFR、KRAS+免疫）提供了临床前依据，推动精准组合策略的优化。

 

为深入研究KRAS信号通路及其与EGFR等靶点的交互作用机制，赛业生物提供基因敲除、基因敲入和条件性基因修饰小鼠模型定制服务。我们基于成熟的基因编辑技术，可构建组织特异性或诱导性表达模型，用于模拟人类肿瘤微环境，支持从基因功能验证到药物筛选的全流程研究，为肿瘤机制探索提供坚实工具。

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结语

本研究报道的BBO-11818代表了KRAS靶向治疗领域的重大进展。作为一款高效、选择性且口服可利用的非共价泛KRAS抑制剂，它能够同时靶向ON和OFF态的多种致癌KRAS突变体，克服了以往抑制剂的局限性。其在多种KRAS突变实体瘤模型中展现出强效的肿瘤抑制活性，并与免疫治疗、抗EGFR及PI3K通路抑制剂产生协同效应，凸显其作为联合治疗核心的潜力。从实验室到临床，BBO-11818不仅为KRASG12D和KRASG12V突变患者提供了新的治疗希望，更确立了泛KRAS抑制作为可行策略的基石地位。其进入临床试验标志着从‘不可成药’到‘可成药’的跨越，将深刻影响胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等KRAS驱动肿瘤的未来照护体系，推动个体化精准治疗向更深层次发展。

 

Carlos Stahlhut, Anna E Maciag, Kyle A Sullivan, Frank McCormick, and Pedro J Beltran. Discovery of BBO-11818, a Potent and Selective Noncovalent Inhibitor of (ON) and (OFF) KRAS with Activity against Multiple Oncogenic Mutants. Cancer Discovery.