Signal Transduction and Targeted Therapy | PD-1抑制剂联合仑伐替尼作为转化治疗后接受手术的晚期肝细胞癌患者的长期生存研究

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该研究为肝细胞癌提供了转化治疗后手术干预的高级别证据，明确了PD-1/VEGFR双通路抑制在扩大可切除性中的临床价值，对后续围手术期免疫治疗设计具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Sintilimab (PD-1 inhibitor) plus lenvatinib as conversion therapy followed by sequential surgery (SILENSES) for advanced unresectable hepatocellular carcinoma: a phase II, expansion trial》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，系统探讨了信迪利单抗联合仑伐替尼作为不可切除肝细胞癌（HCC）转化治疗的疗效与安全性，并评估了成功转化后接受根治性手术患者的长期生存结局。研究通过前瞻性、单臂、II期试验设计，提供了当前最大样本量的转化手术长期随访数据，填补了该领域高级别证据的空白。

背景知识

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在东亚地区高发。多数患者初诊时已处于晚期，失去手术机会，系统治疗成为主要手段。尽管PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物（如VEGFR抑制剂）已成为不可切除HCC的一线标准，如IMbrave150研究中atezolizumab+bevacizumab显著改善总生存，但这些方案的客观缓解率（ORR）通常在30%-40%左右，难以实现根治性切除。因此，如何将不可切除肿瘤转化为可切除状态，成为改善患者长期预后的关键策略。转化治疗（Conversion Therapy）旨在通过多模式治疗缩小肿瘤、消除血管侵犯或转移灶，使原本不可切除的HCC获得手术机会。然而，目前缺乏标准化的转化方案，且多数证据来自回顾性研究，存在选择偏倚和异质性。此外，免疫检查点抑制剂在HCC中的响应机制复杂，受肿瘤微环境、T细胞浸润、PD-L1表达及HBV感染状态等多种因素影响，如何精准预测转化成功仍是一大挑战。本研究基于前期探索性数据，采用sintilimab（PD-1抑制剂）联合lenvatinib（多激酶抑制剂，靶向VEGFR、FGFR等）作为固定组合方案，旨在提高转化率，并首次报告了5年长期生存数据，为肝细胞癌的精准转化策略提供了重要依据。

 

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研究方法与核心实验

研究采用前瞻性、单臂、II期扩展试验设计，纳入120例经影像学确认的不可切除HCC患者，接受信迪利单抗（200mg IV Q3W）联合仑伐替尼（体重-based口服）作为转化治疗。每6-8周进行影像学评估，采用mRECIST和RECIST v1.1标准评估肿瘤反应。转化成功的标准包括ECOG PS ≤1、Child-Pugh A/B级、无远处转移或可R0切除的转移灶、保留肝段血供完整、未来残余肝体积（FRLV）达标等。成功转化后，经多学科团队（MDT）评估并结合患者意愿，行根治性肝切除术。研究主要终点为转化率，次要终点包括总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、客观缓解率（ORR）及安全性。所有患者均接受至少一剂治疗，中位随访41.0个月，采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行生存分析，并进行IPTW校正以减少偏倚。病理学评估采用标准化采样协议，定义病理完全缓解（pCR）、病理部分缓解（pPR）和病理无缓解（pNR）。

关键结论与观点

• 56%（67/120）的不可切除HCC患者实现成功转化，其中60例接受根治性手术，表明PD-1联合VEGFR抑制剂具有显著的肿瘤退缩能力，为转化治疗提供了高效方案。
• 独立影像评估的ORR达58.3%（mRECIST）和45.8%（RECIST v1.1），高于既往仑伐替尼联合pembrolizumab的LEAP-002研究数据，提示该组合在亚洲人群（尤其是HBV相关HCC）中可能更具优势，值得进一步探索肿瘤微环境的差异。
• 手术组的5年OS率高达73.9%，显著优于非手术组（NE vs 12个月），且多变量Cox分析证实手术是独立保护因素（HR 0.23），强调了转化成功后及时手术的重要性，支持根治性切除在转化治疗中的核心地位。
• 病理完全缓解（pCR）率达35%（21/60），且pCR/pPR患者RFS显著优于pNR患者，提示病理反应深度可作为预后生物标志物，未来可指导术后辅助治疗决策。
• ≥3级治疗相关不良事件发生率为31%，围手术期无治疗相关死亡，表明该转化策略安全性可控，但需警惕irAE如免疫性心肌炎，强调需规范管理免疫相关不良事件。

研究意义与展望

该研究为肝细胞癌的治疗模式提供了重要范式转变，证明了系统性免疫联合靶向治疗作为转化策略的可行性与生存获益。其长期随访数据为临床实践提供了高级别证据，支持将转化治疗纳入不可切除HCC的综合管理路径。未来研究应探索如何通过基线特征（如AFP动态变化、影像组学、液体活检）预测转化响应，实现个体化治疗。此外，术后辅助治疗策略亟需优化，基于病理反应分层的辅助PD-1抑制剂或联合方案值得探索，以进一步降低复发风险。

 

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结语

本研究确立了信迪利单抗联合仑伐替尼作为不可切除肝细胞癌高效转化方案的地位，近六成患者实现手术转化，术后5年生存率超过70%，显著优于历史对照。这一成果不仅验证了“转化-切除”策略在晚期HCC中的生存价值，更凸显了多学科协作在精准肝胆肿瘤治疗中的核心作用。从机制角度看，PD-1与VEGFR双通路抑制可能通过重塑免疫微环境、抑制血管生成，协同增强抗肿瘤免疫应答，为后续研究提供了方向。对于实验室研究者，该研究提示可利用肝细胞癌模型模拟转化治疗过程，探索耐药机制与生物标志物。从临床转化视角，该方案有望成为部分III期HCC患者的新标准，推动HCC治疗从“不可切除”向“潜在可治愈”迈进，为全球HCC照护体系提供关键循证依据。

 

Shichun Lu, Wenwen Zhang, Junfeng Li, Ruiqing Chen, and Xiangbing Bian. Sintilimab (PD-1 inhibitor) plus lenvatinib as conversion therapy followed by sequential surgery (SILENSES) for advanced unresectable hepatocellular carcinoma: a phase II, expansion trial. Signal Transduction and Targeted Therapy.