HemaSphere | 靶向S100A9恢复骨髓微环境功能并改善红系造血和骨量

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该研究揭示了S100A9在骨髓增生异常肿瘤中的核心调控作用，提示阻断S100A9可作为改善贫血与骨丢失共病状态的联合治疗策略，为骨髓增生异常肿瘤的微环境靶向治疗提供了机制性依据。

 

文献概述

本文《Preclinical efficacy of tasquinimod in myelodysplastic neoplasms: Restoring erythropoiesis and mitigating bone loss》，发表于《HemaSphere》杂志，系统探讨了小分子抑制剂tasquinimod（TASQ）在骨髓增生异常肿瘤（MDS）中的治疗潜力。研究聚焦于S100A9介导的炎症信号轴如何破坏骨髓微环境，并评估TASQ是否能逆转这一病理过程。作者通过人源样本分析、体外共培养体系及NHD13转基因小鼠模型，系统验证了TASQ对MSC功能、红系分化和骨代谢的多重调节作用，为低危MDS患者中贫血与骨质疏松共病的治疗提供了新思路。

背景知识

骨髓增生异常肿瘤（MDS）是一组以无效造血、血细胞减少和向急性髓系白血病（AML）转化风险为特征的克onal血液病。患者常伴有严重贫血，依赖红细胞输注，生活质量显著下降。近年来研究发现，MDS并非仅源于造血干细胞突变，其骨髓微环境（BM microenvironment）的慢性炎症状态也起关键驱动作用。其中，损伤相关分子模式分子S100A8/A9被广泛认为是核心炎性介质，通过激活TLR4和RAGE受体，诱导NF-κB信号通路，促进IL-1β、IL-18等细胞因子释放，导致造血干祖细胞（HSPC）凋亡和分化阻滞。此外，MDS患者常伴随骨质疏松，提示骨代谢与造血功能之间存在紧密串扰。然而，如何同时改善贫血与骨丢失仍是未满足的临床需求。尽管已有靶向炎症的疗法尝试，如IRAK4抑制剂，但疗效有限。因此，靶向更上游的S100A9可能提供更广谱的抗炎效应。Tasquinimod作为一种口服小分子S100A9抑制剂，已在前列腺癌和骨髓纤维化模型中显示出免疫调节活性，但其在MDS中的作用尚未明确。本研究正是基于这一未竟领域，探索TASQ是否可通过重塑骨髓微环境，实现双重保护效应。

 

针对骨髓增生异常肿瘤（MDS）研究，构建精准疾病模型至关重要。赛业生物提供基于CRISPR/Cas9技术的基因敲除与点突变小鼠模型定制服务，可精准模拟MDS相关基因突变，如TET2、ASXL1、SRSF2等，助力研究基因功能与疾病机制。我们提供从模型设计、构建、繁殖到表型分析的一站式服务，确保模型质量与实验可重复性，加速MDS发病机制与药物筛选研究。

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研究方法与核心实验

研究采用多种技术体系进行系统验证。首先，利用多重免疫荧光染色对MDS患者与健康供者骨髓切片进行细胞来源分析，明确S100A9的主要表达细胞类型。随后，体外实验中，分离人源MSC并用重组S100A9刺激，模拟MDS微环境下的炎症状态，并加入TASQ干预，通过Western blot检测TLR4下游信号分子（如IRAK1、NF-κB-p65）、qPCR检测炎性因子（如IL-1β、IL-18、caspase-1）及免疫检查点PD-L1的表达变化。功能上，采用CFU-F和CAF-C实验评估MSC对HSPC的支持能力，并通过共培养体系分析HSC向红系（CFU-E）与粒单系（CFU-GM）的分化命运。在体内模型方面，使用NHD13转基因小鼠作为MDS的临床前模型，给予TASQ口服治疗12周，监测外周血红细胞参数，并通过流式细胞术分析骨髓中红系前体细胞分布。同时，利用micro-CT和骨组织形态学分析评估骨微结构变化，包括骨体积、骨小梁数量及破骨细胞数量。

关键结论与观点

• S100A9主要由骨髓中的中性粒细胞和巨噬细胞分泌，在MDS患者中显著高表达，提示其为微环境炎症的关键来源。[数据发现] + [对后续疾病机制研究的指导意义]
• S100A9激活MSC中的TLR4/NF-κB信号通路，上调IL-1β、IL-18和PD-L1，导致MSC支持造血功能受损。[数据发现] + [对后续药物靶点验证的指导意义]
• TASQ有效抑制S100A9诱导的NF-κB活化及PD-L1表达，恢复MSC对HSPC的支撑能力，增加CAF-C和CFU-E数量。[数据发现] + [对后续联合治疗策略的指导意义]
• 在NHD13小鼠模型中，TASQ显著改善血红蛋白水平和红细胞计数，并促进红系前体向网织红细胞成熟。[数据发现] + [对后续临床转化研究的指导意义]
• TASQ治疗增加骨体积和骨小梁数量，伴随破骨细胞数量和活性下降，提示其通过抑制骨吸收改善骨稳态。[数据发现] + [对后续骨代谢研究的指导意义]

研究意义与展望

该研究为MDS的治疗提供了全新的双效策略——同时改善贫血与骨丢失。传统治疗如ESA或输注仅缓解症状，而TASQ通过靶向S100A9，从根本上调节骨髓微环境，恢复正常造血支持功能。这一机制尤其适用于低危MDS患者，其疾病进展缓慢但生活质量受贫血严重影响。此外，骨质疏松常被忽视，而本研究提示S100A9可能是连接炎症、造血障碍与骨病的共同节点，因此TASQ可能成为多系统保护剂。

从药物开发角度看，TASQ已进入多项临床试验，安全性数据较充分，有望加速其在MDS中的转化。未来应探索其与其他药物（如luspatercept或hypomethylating agents）的联合应用，以增强疗效。同时，需进一步明确TASQ是否影响克隆演化或免疫监视，避免潜在促白血病风险。此外，该研究强调了MSC作为治疗靶点的重要性，提示在疾病建模中应纳入基质细胞成分，构建更贴近生理的共培养系统。

 

在MDS机制研究中，需深入分析骨髓微环境的细胞互作与炎症因子变化。赛业生物提供全面的大小鼠生理生化分析服务，包括血常规、炎症因子（如IL-1β、TNF-α）、铁代谢指标及肝肾功能检测，支持多时间点动态监测。此外，还可进行骨组织病理分析与micro-CT骨微结构评估，全面反映疾病进展与药物疗效，为MDS的病理机制与药效评价提供可靠数据支持。

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结语

本研究系统阐明了S100A9在骨髓增生异常肿瘤中的中心作用，揭示其通过激活TLR4/NF-κB信号导致骨髓间充质干细胞功能障碍，进而引发无效造血与骨丢失。小分子抑制剂TASQ可有效阻断这一通路，恢复MSC的造血支持能力，并改善红系分化与骨微结构。这一发现不仅深化了我们对MDS病理机制的理解，更重要的是，提出了一种兼顾血液学与骨骼健康的治疗新范式。对于长期依赖输血、伴随骨质疏松的MDS患者而言，TASQ有望成为首个实现双重临床获益的靶向药物。未来研究应推动其进入临床试验，验证在患者中的疗效与安全性，同时探索其在其他炎症相关血液病中的应用潜力，真正实现从实验室到病床的转化价值。

 

Manja Wobus, Heike Weidner, Rebekka Wehner, Martin Bornhäuser, and Katja Sockel. Preclinical efficacy of tasquinimod in myelodysplastic neoplasms: Restoring erythropoiesis and mitigating bone loss. HemaSphere.