Cancer discovery | DLL3靶向双抗Tarlatamab治疗中循环肿瘤细胞预测疗效

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该研究揭示了CTC在动态监测SCLC患者对DLL3靶向治疗反应中的关键作用，为未来个体化免疫治疗策略提供了可操作的生物标志物框架。

 

文献概述

本文《Circulating Tumor Cells Predict Response to the DLL3-targeting Bispecific Antibody Tarlatamab》，发表于《Cancer discovery》杂志，系统探讨了循环肿瘤细胞（CTC）上DLL3蛋白表达水平在小细胞肺癌（SCLC）患者接受双特异性抗体Tarlatamab治疗中的预测价值。通过微流控富集技术结合单细胞成像与RNA测序，研究团队揭示了传统组织活检难以捕捉的异质性特征，并提出基于CTC的动态监测策略可有效指导临床决策。研究进一步剖析了耐药机制，涵盖DLL3丢失与T细胞功能障碍两大路径，为克服治疗耐受提供了新思路。

背景知识

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，其治疗面临巨大挑战，尤其是在复发或难治性阶段。尽管一线含铂化疗联合免疫检查点抑制剂可带来初始缓解，但多数患者在一年内进展，后续治疗选择极为有限。近年来，靶向神经内分泌标志物DLL3的双特异性T细胞衔接剂（BiTE）Tarlatamab展现出显著疗效，获得FDA加速批准用于治疗复发性SCLC。然而，超过半数患者无法从中获益，且缺乏有效预测生物标志物。既往基于组织样本的IHC检测显示DLL3广泛表达，难以区分应答者与非应答者，提示存在空间与时间异质性。此外，SCLC细胞普遍低表达上皮标志物EpCAM，传统依赖EpCAM富集CTC的方法存在偏差。因此，开发一种不依赖EpCAM、能全面捕获SCLC异质性的CTC分析平台，成为精准筛选Tarlatamab获益人群的关键突破口。

 

针对小细胞肺癌（SCLC）等神经内分泌肿瘤的研究，赛业生物提供基于HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，可用于模拟人类基因表达与调控，支持基因治疗与靶向药物的临床前评价。该模型适用于研究DLL3、SEZ6、B7H3等神经内分泌标志物的功能及其在肿瘤免疫治疗中的响应机制，助力开发更贴近人类病理特征的精准医疗策略。

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研究方法与核心实验

研究团队采用CTC-iChip微流控平台对32例广泛期SCLC患者进行纵向血液样本分析，该技术通过去除红细胞和白细胞实现无偏倚的CTC富集，避免了对EpCAM或细胞大小的依赖。富集后的细胞经多光谱成像检测DLL3、上皮标志物（EpCAM/pan-cytokeratin/CK19）及白细胞标记（CD45/CD66b/CD16），实现单细胞水平的DLL3蛋白表达定量。同时，对部分患者肿瘤组织及CTC进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），评估DLL3转录本与其他神经内分泌标志物（SEZ6、B7H3）的共表达模式。通过将基线DLL3阳性CTC比例设定为25%的阈值，分析其与客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）的关系。此外，在疾病进展时采集样本，结合外周血单个核细胞（PBMC）流式分析，探索耐药机制。

关键结论与观点

• 基线DLL3高表达（>25%）的CTC患者接受Tarlatamab治疗后临床获益率达100%（11/11），显著高于DLL3低表达组（22%），表明CTC上DLL3表达是强预测因子。
• 部分DLL3低表达患者仍可获益，其中一例发现DLL3mRNA剪接异常导致诊断抗体无法识别，提示应使用与治疗抗体匹配的DLL3检测方法以避免假阴性。
• 治疗早期出现大量DLL3阳性循环肿瘤片段（CTF）与细胞因子释放综合征（CRS）及肿瘤缓解相关，提示CTF可作为药效与毒性同步监测的液体活检指标。
• 耐药机制分为两类：一类表现为DLL3表达丢失，但其他神经内分泌靶点（SEZ6、B7H3）仍保留，提示可切换至其他靶向治疗；另一类DLL3持续表达，但伴随T细胞记忆表型偏移与效应功能下降，提示T细胞耗竭是耐药主因。
• scRNA-seq显示SCLC肿瘤内DLL3表达异质性广泛存在，且不受既往化疗或免疫治疗影响，强调重复生物标志物评估的重要性。

研究意义与展望

该研究确立了CTC作为动态监测SCLC治疗反应的理想液体活检工具，尤其适用于DLL3等细胞表面靶点的蛋白表达追踪。传统组织活检受限于空间异质性和不可重复性，而[[CTC]]分析可在治疗各阶段反复取样，实时反映肿瘤进化状态。这一发现为Tarlatamab的精准应用提供了实用策略，有望在后续临床试验中纳入基线CTC-DLL3筛选，提升应答率。同时，耐药机制的解析提示联合治疗方向：对于DLL3丢失者，可探索SEZ6或B7H3靶向疗法；而对于T细胞功能障碍者，可考虑联合免疫刺激剂或抗耗竭疗法。此外，CTF的发现为治疗相关毒性与疗效的耦合监测提供了新工具，有助于实现个体化给药方案优化。

 

为支持DLL3等新兴免疫治疗靶点的机制研究与药物开发，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型，如huHSC-C-NKG系列，可重建功能性人类免疫系统。该模型适用于评估Tarlatamab类T细胞衔接剂的体内药效，研究T细胞激活、细胞因子释放综合征（CRS）及免疫相关不良事件（irAE），为神经内分泌肿瘤的免疫治疗提供可靠的临床前验证平台。

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结语

本研究通过创新性地应用无偏倚的微流控CTC富集技术，揭示了DLL3表达异质性在Tarlatamab治疗响应中的决定性作用。研究不仅解决了当前缺乏有效预测生物标志物的临床痛点，更提出了基于CTC的动态监测模型，为实现SCLC个体化免疫治疗提供了可操作路径。从实验室到临床，CTC分析有望成为指导DLL3靶向治疗启动与耐药干预的关键工具。特别是对于广泛期SCLC患者，该方法可在不增加侵入性操作的前提下，持续监测治疗靶点状态与免疫微环境变化，从而优化治疗序列。未来，将这一策略扩展至其他神经内分泌肿瘤或双抗疗法，或将重塑靶向免疫治疗的决策流程，真正实现“实时精准”医疗。

 

Avanish Mishraa, Catherine B Meadord, Kruthika Kikkeri, Justin F Gainor, and Daniel A Haber. Circulating Tumor Cells Predict Response to the DLL3-targeting Bispecific Antibody Tarlatamab. Cancer discovery.