小赛推荐：
本文系统综述了脂质纳米颗粒、聚合物和寡核苷酸偶联物等化学递送策略在脑部基因组治疗中的最新进展，重点总结了结构设计、高通量筛选和靶向修饰如何提升血脑屏障穿透效率与细胞特异性递送。
文献概述
本文《Chemical strategies for brain delivery of genomic therapy》，发表于《Nature reviews. Chemistry》杂志，回顾并总结了近年来在基因组疗法向中枢神经系统递送方面的化学策略进展。文章重点聚焦于脂质纳米颗粒、聚合物和寡核苷酸偶联物三大非病毒递送平台，系统阐述了其化学结构、功能基团设计、靶向修饰手段以及在动物模型中的治疗效果。作者还展望了未来通过高通量筛选、机器学习和新型化学修饰进一步优化脑部递送效率的方向。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
中枢神经系统（CNS）疾病如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病等，往往由特定基因突变或表达失调引起，传统小分子药物难以根治。基因组疗法通过调控DNA或RNA水平实现对致病基因的沉默、修复或表达，具有治愈潜力。然而，血脑屏障（BBB）高度选择性地限制外源物质进入脑组织，成为治疗递送的最大障碍。目前临床应用的ASO药物如诺西那生（nusinersen）和托法森（tofersen）需通过鞘内注射，侵入性强且分布不均。病毒载体虽可实现长效表达，但存在免疫原性、重复给药受限等问题。因此，开发安全、高效、可重复给药的非病毒递送系统成为研究热点。近年来，脂质纳米颗粒（LNP）因在mRNA疫苗中的成功应用而备受关注；聚合物载体可通过化学修饰实现靶向递送；寡核苷2偶联物则利用配体-受体机制穿越BBB。这些化学策略共同构成了下一代脑靶向基因疗法的核心递送技术。当前挑战仍包括提高系统给药后的脑部富集效率、实现细胞类型特异性递送、降低脱靶毒性以及规模化生产。该研究系统梳理了上述平台的化学设计原理与生物效能，为开发可穿越血脑屏障的基因药物提供了全面的化学视角和设计蓝图。
研究方法与实验
作者系统回顾了近年来在脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物和寡核苷酸偶联物三大非病毒递送平台上的化学策略进展。对于LNP，研究总结了经典四组分结构（可电离脂质、辅助脂质、胆固醇、PEG-脂质）的化学设计，并重点介绍了通过高通量筛选（如DNA条形码、Transwell模型、类器官系统）快速评估LNP穿越BBB能力的方法。文中还列举了多种可穿越BBB的小分子衍生脂质（如基于色胺、MK-0752的BLNP），以及通过抗体、肽段（如RVG29）、表面活性剂修饰增强靶向性的策略。此外，不同给药途径（鞘内、脑内、鼻腔、聚焦超声辅助）的应用也被系统比较。关键结论与观点
研究意义与展望
该综述全面总结了当前非病毒基因递送系统在脑部疾病治疗中的化学设计策略，强调了化学结构与生物功能之间的构效关系。通过系统梳理LNP、聚合物和偶联物的最新进展，为研究人员提供了明确的分子设计方向。
未来研究将更加依赖高通量筛选与机器学习辅助的分子设计，以加速新型脂质和聚合物的发现。同时，实现细胞类型特异性递送（如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞）将是提升治疗精度的关键。此外，递送系统的长期安全性、免疫原性及可制造性仍需深入评估。结合新型测序技术与疾病模型，这些化学递送平台有望推动更多基因疗法进入临床，彻底改变神经退行性与精神疾病的治疗格局。
结语
本文系统总结了化学策略在推动基因组疗法向大脑递送中的关键作用。脂质纳米颗粒、聚合物和寡核苷酸偶联物作为三大非病毒平台，通过理性化学设计显著提升了穿越血脑屏障的能力。特别是新型可电离脂质、靶向配体修饰和二价结构设计，已在动物模型中实现高效、持久的基因调控。这些进展不仅克服了传统递送方式的局限，也为系统性给药提供了可能。未来，结合高通量筛选与人工智能，将加速最优递送系统的发现。同时，多学科交叉合作将推动这些化学平台从实验室走向临床，为阿尔茨海默病、ALS等难治性脑病提供根治性治疗方案。该综述为基因治疗领域的研究人员提供了全面的化学视角与设计蓝图，标志着脑靶向基因疗法正迈向精准化与可及性新时代。
