Signal Transduction and Targeted Therapy | Lenvatinib联合TACE及PD-1抑制剂用于不可切除肝细胞癌的转化治疗

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该研究首次在前瞻性Ⅱ期试验中证实，LEN-TAP三联方案可显著提高不可切除肝细胞癌患者的手术转化率和长期生存，且外周血HLA-DR+CD38+CD8+ T细胞水平可作为疗效预测的潜在生物标志物。

 

文献概述

本文《Lenvatinib plus transarterial chemoembolization and PD-1 inhibitors as conversion therapies for unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a phase 2 trial and exploratory biomolecular study》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了LEN-TAP三联方案（lenvatinib、TACE与PD-1抑制剂）作为不可切除中期-晚期肝细胞癌（uHCC）转化治疗的前瞻性多中心Ⅱ期临床试验结果。研究对比了该三联方案与TACE单药在转化切除率、客观缓解率、生存预后及安全性方面的差异，并通过单细胞测序和流式细胞术探索了潜在的免疫生物标志物。结果显示，LEN-TAP显著提高了再切除率和抗肿瘤疗效，且治疗响应与外周HLA-DR+CD38+CD8+ T细胞扩增相关。该研究为uHCC的转化治疗提供了高质量的前瞻性证据，具有重要的临床指导意义。

背景知识

肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，多数患者初诊时已为不可切除的中期或晚期阶段，失去根治性手术机会。尽管TACE是中期HCC的标准治疗，但其作为转化治疗的疗效有限，转化率仅为约10%。近年来，系统治疗的进展，尤其是多激酶抑制剂（如lenvatinib）和免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）的应用，为晚期HCC带来了新的治疗选择。基础研究表明，TACE可诱导免疫原性细胞死亡并释放肿瘤抗原，lenvatinib可抑制VEGF/FGF通路以改善肿瘤血管正常化并调节免疫微环境，而PD-1抑制剂可恢复T细胞的抗肿瘤活性，三者联用具有协同增效的理论基础。然而，缺乏前瞻性数据支持其在转化治疗中的应用。此外，如何筛选可能受益于该策略的患者，仍缺乏可靠的生物标志物。因此，开展高质量的前瞻性研究以评估三联方案的疗效与安全性，并探索预测性生物标志物，成为当前HCC研究的重要方向。

 

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研究方法与实验

本研究为多中心、前瞻性、开放标签的Ⅱ期临床试验（NCT04997850），共纳入142例不可切除的中期-晚期HCC患者，按1:1比例分配至LEN-TAP组（n=71）或TACE单药组（n=71）。LEN-TAP组接受口服lenvatinib（按体重给药）联合TACE及PD-1抑制剂（sintilimab或camrelizumab）治疗，TACE组仅接受TACE。主要终点为挽救性肝切除（SLR）率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、无复发生存期（RFS）及安全性。探索性研究通过单细胞RNA测序和流式细胞术分析患者外周血和肿瘤组织中的免疫细胞亚群动态变化，以识别潜在的疗效预测生物标志物。

关键结论与观点

• LEN-TAP组的SLR率为59.2%，显著高于TACE组的18.3%（P < 0.001）
• 根据mRECIST标准，LEN-TAP组的ORR为78.9%，远高于TACE组的16.9%（P < 0.001）
• LEN-TAP组的中位OS未达到，而TACE组为23.0个月（HR=0.48, P < 0.001）；中位EFS分别为20.03个月 vs. 6.52个月（P < 0.001）；中位RFS分别为36.6个月 vs. 19.0个月（P=0.048）
• LEN-TAP组的3级治疗相关不良事件发生率为60.6%，高于TACE组的21.1%（P < 0.001），但未观察到4级及以上毒性，安全性可控
• 单细胞测序和流式细胞术显示，治疗后外周血中HLA-DR+CD38+CD8+ T细胞比例显著升高，且与治疗响应显著相关
• 机制研究表明，该T细胞亚群通过CXCR6–PI3K–AKT信号轴介导抗肿瘤活性，CXCR6与肿瘤细胞分泌的CXCL16相互作用是其功能发挥的关键

研究意义与展望

本研究提供了首个前瞻性Ⅱ期证据，表明LEN-TAP三联方案在不可切除HCC患者中具有显著的转化治疗潜力，能够有效提高手术切除率并延长长期生存。其疗效优势可能源于TACE局部控制、lenvatinib抗血管生成与免疫调节、PD-1抑制剂激活T细胞功能的多重协同作用。

更重要的是，研究识别了外周血HLA-DR+CD38+CD8+ T细胞作为潜在的疗效预测生物标志物，为未来个体化治疗策略的制定提供了新思路。该发现提示，监测该T细胞亚群的动态变化可能有助于早期识别治疗响应者，优化治疗决策。

尽管该研究为uHCC转化治疗带来了新希望，但仍存在局限性，如样本量较小、对照组未使用系统治疗（如lenvatinib单药）等。未来需要更大规模的Ⅲ期随机对照试验进一步验证该三联方案的优越性，并探索其在更广泛人群中的应用价值。

 

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结语

本研究通过一项前瞻性多中心Ⅱ期临床试验，系统评估了Lenvatinib联合TACE及PD-1抑制剂（LEN-TAP）作为不可切除中期-晚期肝细胞癌转化治疗的疗效与安全性。结果显示，与TACE单药相比，LEN-TAP方案显著提高了挽救性肝切除率（59.2% vs. 18.3%）、客观缓解率及长期生存预后，且安全性可控。机制探索发现，治疗后外周血中HLA-DR+CD38+CD8+ T细胞的扩增与治疗响应密切相关，其通过CXCR6–PI3K–AKT信号轴发挥抗肿瘤作用，提示该细胞亚群可作为潜在的疗效预测生物标志物。该研究不仅为不可切除HCC患者提供了新的转化治疗策略，也为个体化免疫治疗的生物标志物开发提供了重要线索，具有重要的临床转化价值。未来需更大规模研究进一步验证该方案的临床优势，并推动其在真实世界中的应用。

 

Xiaoyun Zhang, Haozheng Cai, Wei Peng, Shuqun Cheng, and Tianfu Wen. Lenvatinib plus transarterial chemoembolization and PD-1 inhibitors as conversion therapies for unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a phase 2 trial and exploratory biomolecular study. Signal Transduction and Targeted Therapy.