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该研究揭示了细菌信号分子c-di-GMP通过直接结合PSMD3抑制NF-κB通路从而抑制癌症转移的新机制，且该作用独立于STING通路，为开发新型抗转移疗法提供了潜在靶点。
文献概述
本文《Cyclic di-GMP suppresses cancer metastasis by targeting proteasome 26S subunit non-ATPase 3 independently of STING》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了细菌第二信使c-di-GMP在抑制癌症转移中的新功能及其分子机制。研究发现c-di-GMP在低剂量下即可显著抑制多种癌细胞迁移和体内转移，且该效应不依赖于已知的STING通路，而是通过直接结合蛋白PSMD3，阻断其与TBK1的相互作用，进而抑制NF-κB信号通路的激活。此外，PSMD3在三阴性乳腺癌等恶性肿瘤中高表达，且与不良预后相关，提示其作为治疗靶点的潜力。这些发现拓展了c-di-GMP的生物学功能，并为抗转移治疗提供了新策略。背景知识
癌症转移是导致癌症相关死亡的主因，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中，由于缺乏明确靶点，治疗手段有限，主要依赖化疗，但常伴随耐药和复发。因此，发现新的转移驱动因子和治疗靶点至关重要。NF-κB信号通路在肿瘤进展和转移中起关键作用，可促进炎症因子和趋化因子的表达，增强癌细胞侵袭和迁移能力。STING通路是先天免疫的重要传感器，可被c-di-GMP等环二核苷酸激活，常用于肿瘤免疫治疗。然而，c-di-GMP是否具有STING非依赖的抗肿瘤功能尚不清楚。PSMD3是19S蛋白酶体调节亚基，传统功能参与泛素-蛋白酶体降解，但其非经典功能在肿瘤中的作用尚未充分阐明。本研究正是基于c-di-GMP可能具有独立于免疫调节的直接抗转移作用这一假设，系统探索其在癌细胞内的直接靶点和信号机制，从而为开发新型抗转移药物提供理论依据。
研究方法与实验
研究人员首先在多种人类癌细胞系中评估c-di-GMP对细胞活力和迁移的影响，发现其在低浓度下即可显著抑制细胞迁移。随后，利用尾静脉注射的肺转移小鼠模型，验证c-di-GMP在体内的抗转移效果，并检测其毒性。为探究其作用机制是否依赖STING，检测了不同癌细胞中STING表达水平，并使用STING敲除细胞进行迁移实验。通过RNA-seq分析c-di-GMP处理后的转录组变化，发现NF-κB通路显著下调。进一步采用生物素标记的c-di-GMP进行pull-down结合质谱分析，鉴定PSMD3为高亲和力结合蛋白。通过CETSA、SPR和ITC实验验证c-di-GMP与PSMD3的直接结合。利用Co-IP和截断体实验确定PSMD3与TBK1的相互作用结构域。最后，通过siRNA敲低PSMD3，验证其在TBK1-NF-κB通路中的功能，并结合临床数据库分析PSMD3在乳腺癌中的表达与预后关系。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示了c-di-GMP通过靶向PSMD3-TBK1-NF-κB轴抑制癌症转移的全新机制，拓展了c-di-GMP的生物学功能，提示其不仅是免疫调节剂，也可作为直接抗转移药物。PSMD3作为NF-κB通路的新型正向调节因子，其非蛋白酶体功能为癌症治疗提供了新靶点。由于NF-κB通路系统性抑制存在严重副作用，靶向其上游特定调节因子如PSMD3可能实现更精准的干预，减少毒性。
未来研究可进一步探索PSMD3在其他癌症类型中的作用，开发高亲和力小分子抑制剂靶向PSMD3-TBK1相互作用。此外，c-di-GMP的稳定性、递送效率及在其他转移模型中的疗效需进一步优化和验证。结合免疫治疗或化疗，评估c-di-GMP的协同抗肿瘤效果，也将是重要的转化方向。该研究为开发基于c-di-GMP或PSMD3靶向的抗转移疗法奠定了坚实基础。
结语
本研究系统阐明了细菌信号分子c-di-GMP在抑制癌症转移中的新机制，即通过直接结合蛋白PSMD3，阻断其与TBK1的相互作用，从而抑制NF-κB信号通路的激活，最终抑制癌细胞迁移和体内转移。该过程独立于经典的STING通路，揭示了c-di-GMP的非免疫依赖性抗肿瘤功能。PSMD3被鉴定为NF-κB通路的新型正向调节因子，其在三阴性乳腺癌等恶性肿瘤中高表达，并与不良预后相关，提示其作为治疗靶点的价值。c-di-GMP在小鼠模型中表现出强效且低毒的抗转移活性，支持其作为潜在治疗剂的开发。该研究不仅拓展了对PSMD3非经典功能的认识，也为靶向NF-κB通路的精准治疗提供了新策略，具有重要的转化医学意义。未来可基于此通路开发新型抗转移药物，或优化c-di-GMP的递送系统以提升其临床应用潜力。
