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本文系统综述了CAR T细胞在中枢神经系统肿瘤中的临床试验进展，涵盖多种靶点与多抗原策略，展示了局部给药与新型工程化T细胞的治疗潜力，为难治性脑肿瘤提供了新的方向。
文献概述
本文《CAR T细胞治疗中枢神经系统恶性肿瘤的研究进展》，发表于《Nature reviews. Clinical oncology》杂志，回顾并总结了近年来CAR T细胞在原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤患者中的临床试验数据，重点探讨了针对胶质瘤、淋巴瘤及儿童CNS肿瘤的多种靶向策略，包括IL-13Rα2、EGFR、GD2、B7-H3等靶点，以及双特异性CAR、synNotch系统等前沿技术的应用。文章还分析了CAR T细胞在实体瘤中面临的挑战，如肿瘤异质性、免疫抑制微环境和血脑屏障，并展望了联合治疗、细胞修饰和多抗原靶向等未来发展方向。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号。背景知识
中枢神经系统（CNS）肿瘤包括胶质瘤、髓母细胞瘤、弥漫性中线胶质瘤（DMG）等，多数预后极差，尤其是胶质母细胞瘤和DIPG，中位总生存期分别仅为12–15个月和11.2个月。传统治疗手段如手术、放疗和替莫唑胺化疗难以根治，且易复发。CAR T细胞疗法作为过继性细胞免疫治疗，通过基因工程改造T细胞表达特异性嵌合抗原受体，使其靶向肿瘤相关抗原（TAAs），已在血液系统肿瘤中取得显著成功。然而，实体瘤治疗仍面临多重障碍：CAR T细胞难以浸润肿瘤、持久性差、肿瘤抗原异质性强易导致抗原逃逸，且CNS存在血脑屏障限制细胞进入。此外，治疗相关神经毒性如ICANS和TIAN也增加了安全性风险。近年来，通过局部给药（如脑室注射）、多靶点CAR设计和“装甲”T细胞策略，研究者逐步克服部分挑战。本文系统总结了这些进展，为开发更有效、安全的CNS肿瘤CAR T疗法提供了重要参考。
研究方法与实验
本文为系统性综述，整合了已完成、正在进行和预期的多项临床试验数据，涵盖成人与儿童CNS恶性肿瘤患者接受CAR T细胞治疗的情况。研究聚焦于不同靶点的CAR T细胞产品，包括IL-13Rα2、EGFR/EGFRvIII、HER2、GD2、B7-H3等，评估其安全性、耐受性、药代动力学和临床疗效。部分试验采用局部给药方式（如脑室或瘤腔注射），以提高T细胞在肿瘤微环境中的浸润。多抗原靶向策略如双特异性CAR、CARV3–TEAM-E T细胞和synNotch CAR也被纳入分析。研究还总结了CAR T细胞与免疫检查点抑制剂、放疗等联合治疗的探索，并讨论了TIAN等新型神经毒性机制。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究系统梳理了CAR T细胞在CNS肿瘤中的临床转化路径，揭示了局部给药、多靶点设计和工程化修饰对提升疗效的关键作用。尽管当前多数试验仍处于I期，且长期缓解率有限，但已有多个信号表明CAR T细胞可在部分患者中诱导显著抗肿瘤反应。
未来研究应聚焦于克服肿瘤异质性与免疫抑制微环境，例如通过“装甲”CAR T细胞共表达IL-12或IL-15以增强持久性，或联合免疫检查点抑制剂、放疗以重塑肿瘤微环境。此外，开发可调控的CAR系统（如synNotch）和多抗原靶向策略，有望减少抗原逃逸。生物标志物（如肿瘤内T细胞浸润水平）的探索也将助力患者分层和疗效预测。
结语
CAR T细胞疗法在中枢神经系统恶性肿瘤的治疗中展现出初步但令人鼓舞的临床潜力，尤其是在局部给药和多靶点策略的应用下。尽管实体瘤微环境、抗原异质性和神经毒性仍是主要挑战，多项I期试验已证实其安全性和生物活性。针对胶质瘤、DMG等难治性肿瘤，靶向IL-13Rα2、GD2、B7-H3等抗原的CAR T细胞在部分患者中诱导了肿瘤缩小和生存延长，提示该疗法可能成为未来综合治疗的重要组成部分。随着CAR结构优化、联合治疗方案探索以及新型递送技术的发展，CAR T细胞有望突破当前瓶颈，实现更持久的临床响应。此外，对TIAN等新型毒性机制的识别，也为安全性管理提供了新思路。总体而言，该领域正处于快速演进阶段，更多优化策略的临床验证将决定其最终治疗地位。
