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本文系统综述了DNA损伤在衰老过程中的核心作用，提出了增强DNA修复能力作为延缓衰老和预防相关疾病的新治疗方向，涵盖多种药物干预策略与潜在靶点。
文献概述
本文《Targeting DNA damage in ageing: towards supercharging DNA repair》，发表于《Nature reviews. Drug discovery》杂志，回顾并总结了DNA损伤作为驱动衰老的核心机制，系统阐述了其对基因组稳定性、细胞功能及组织稳态的影响。文章进一步探讨了靶向DNA损伤响应（DDR）和增强DNA修复能力的多种药理策略，包括清除衰老细胞、抑制炎症信号通路及调控关键修复因子，旨在延缓衰老进程、预防癌症及神经退行性疾病等老年相关疾病。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
衰老是多种慢性疾病的首要风险因素，包括癌症、神经退行性疾病和心血管疾病。近年来，基因组不稳定，尤其是持续累积的DNA损伤，被广泛认为是衰老的根本驱动因素之一。内源性因素如氧化应激、复制错误和代谢副产物，以及外源性因素如辐射和化学物质，均可导致多种DNA病变，包括单/双链断裂、碱基修饰和交联。若未被及时修复，这些损伤会阻碍转录与复制，引发细胞周期阻滞、细胞衰老或凋亡，并可能导致体细胞突变和结构性基因组变异，进而促进癌症发生。
细胞通过多种DNA修复通路（如核苷酸切除修复NER、同源重组HRR、非同源末端连接NHEJ）维持基因组完整性。然而，随着年龄增长，修复能力下降，损伤累积加剧，形成恶性循环。早衰综合征（如Cockayne综合征、Hutchinson-Gilford早衰症）患者携带DNA修复相关基因突变，表现出加速衰老表型，进一步支持DNA修复缺陷在衰老中的因果作用。
靶向DNA损伤响应已成为抗衰老干预的重要方向。清除衰老细胞（senolytics）或抑制其分泌表型（senomorphics）可改善组织功能；抑制cGAS-STING等由胞质DNA激活的炎症通路可缓解慢性炎症。此外，增强DNA修复能力本身，如通过激活关键修复因子或调控其表达，有望从根本上延缓衰老进程。然而，如何在不促进肿瘤发生的前提下安全增强修复、如何实现组织特异性干预、以及如何精准评估个体DNA损伤负荷，仍是当前研究面临的重大挑战。该研究系统整合了当前在该领域的最新进展，为开发基于DNA修复增强的新型抗衰老疗法提供了理论依据和策略指导。
研究方法与实验
本文为综述性研究，基于对近年来在衰老与DNA损伤修复领域的大量研究文献进行系统性回顾与整合。作者综合分析了包括遗传学模型（如DNA修复缺陷小鼠模型、早衰综合征动物模型）、细胞生物学研究（如衰老细胞清除实验、DNA损伤诱导模型）、药理学干预研究（如senolytics、cGAS-STING抑制剂的应用）以及临床前和临床试验数据，系统梳理了DNA损伤在衰老中的作用机制及潜在治疗靶点。关键结论与观点
研究意义与展望
该综述强调了增强DNA修复能力作为抗衰老干预的中心策略，为开发新型geroprotectors提供了明确方向。通过系统总结现有药物靶点和临床进展，为转化研究提供了重要参考。特别是cGAS-STING和senolytics等通路的药理干预，已展现出显著治疗潜力。
未来研究应致力于开发更特异、更安全的DNA修复增强剂，探索其在不同组织和疾病模型中的效果。同时，需建立可靠的生物标志物以评估个体DNA损伤水平和修复能力，实现精准干预。此外，如何平衡修复增强与肿瘤抑制之间的关系，避免促进潜在癌变克隆扩增，是必须解决的关键问题。最终，多靶点联合疗法可能成为延缓整体衰老、延长健康寿命的有效路径。
结语
本文系统阐述了DNA损伤在衰老过程中的核心驱动作用，提出“增强DNA修复”作为延缓衰老的根本性策略。文章指出，DNA损伤不仅导致基因组不稳定和体细胞突变，促进癌症发生，还可通过诱导细胞衰老和激活cGAS-STING等炎症通路，引发慢性炎症，共同推动多种老年相关疾病的发展。基于此，靶向DNA损伤响应的多种干预手段，包括清除衰老细胞（senolytics）、抑制其促炎分泌表型（senomorphics）以及直接增强DNA修复能力，已成为抗衰老研究的前沿方向。作者总结了多种具有潜力的药物类别及其作用机制，如D+Q组合、BCL-2抑制剂、cGAS和STING抑制剂等，并强调了联合治疗策略的必要性。该研究为开发以维持基因组稳定性为核心的新型抗衰老疗法提供了重要的理论框架和转化路径，有望推动健康寿命的显著延长。
