Nature Cancer | 低温消融联合信迪利单抗和仑伐替尼治疗晚期肝内胆管癌的II期临床研究

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该研究首次在晚期肝内胆管癌患者中验证了低温消融联合PD-1抑制剂与靶向治疗的协同抗肿瘤作用，显示出高客观缓解率和持久生存获益，且机制解析揭示了治疗诱导的系统性抗肿瘤免疫激活过程。

 

文献概述

本文《低温消融联合信迪利单抗和仑伐替尼在晚期或转移性肝内胆管癌中的应用：一项II期临床试验》，发表于《Nature Cancer》杂志，回顾并总结了一项单臂、II期临床试验（CASTLE-01, NCT05010668）的研究成果。该研究旨在评估对经化疗进展的晚期或转移性肝内胆管癌（ICC）患者，采用低温消融后序贯信迪利单抗（抗PD-1）联合仑伐替尼治疗的疗效与安全性。研究结果显示，该联合方案具有显著的临床活性，客观缓解率达75%，中位无进展生存期达16.8个月，中位总生存期达25.4个月，且安全性可控。此外，通过多组学动态分析，研究进一步揭示了低温消融增强肿瘤免疫原性、促进树突状细胞活化，并与仑伐替尼协同改善T细胞浸润的机制。这些发现为ICC的免疫联合治疗提供了新的策略和理论依据。

背景知识

肝内胆管癌（ICC）是胆道系统恶性肿瘤中侵袭性较强的一种，其发病率在全球范围内呈上升趋势。对于晚期或转移性患者，一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂（GemCis），近年来联合PD-1/PD-L1抑制剂可延长生存，但二线治疗选择极为有限。FOLFOX方案虽被推荐，但疗效有限，中位无进展生存期仅约4个月。靶向治疗仅适用于携带IDH1突变或FGFR2融合等可靶向变异的少数患者（约13%-30%），多数患者缺乏有效治疗手段。免疫检查点抑制剂在二线单药治疗中疗效不佳，提示需要新的联合策略以增强抗肿瘤免疫应答。局部消融技术如低温消融，可通过原位释放肿瘤抗原，发挥“体内疫苗”效应，激活系统性免疫，即“远隔效应”（abscopal effect）。然而，该效应在人类实体瘤中的证据多来自临床前模型，缺乏深入机制研究。仑伐替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可调节肿瘤微环境，促进淋巴细胞浸润。因此，将低温消融作为免疫启动手段，联合PD-1抑制剂与仑伐替尼，可能实现协同抗肿瘤作用。本研究正是基于这一科学假设，探索其在ICC中的临床转化潜力，填补了该领域在机制驱动的联合治疗策略方面的空白。

 

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研究方法与实验

本研究开展了一项单臂、II期临床试验（CASTLE-01, NCT05010668），共纳入28例经化疗后进展的晚期或转移性肝内胆管癌患者。所有患者均接受低温消融治疗一个肝内病灶，随后2周开始接受信迪利单抗（200 mg，每3周一次）联合仑伐替尼（8–12 mg/天）治疗。主要研究终点为根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并评估安全性。此外，研究通过前瞻性收集患者治疗前、低温消融后2周及联合治疗两个周期后的配对肿瘤活检和外周血样本，进行bulk RNA-seq、单细胞RNA-seq（scRNA-seq）、单细胞TCR测序（scTCR-seq）及成像质谱流式（IMC）等多组学分析，系统解析肿瘤免疫微环境的动态变化。

关键结论与观点

• 该联合方案的客观缓解率（ORR）达到75.0%（95% CI: 59–91%），其中完全缓解（CR）占7.1%，部分缓解（PR）占67.9%，疾病稳定（SD）占25%，疾病控制率（DCR）达100%。
• 中位无进展生存期（PFS）为16.8个月（95% CI: 11.5–NR），中位总生存期（OS）为25.4个月（95% CI: 13.3–NR），显著优于历史对照数据。
• 治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为100%，多数为1–2级，最常见的包括疲劳（68%）、高血压（65%）、低白蛋白血症（57%）和甲状腺功能减退（57%）；3级TRAEs发生率为36%，4级仅1例，无治疗相关死亡，表明方案总体耐受性良好。
• 多组学分析显示，低温消融显著增强肿瘤免疫原性，上调抗原呈递和I型干扰素通路，促进树突状细胞（DC）活化，从而启动抗肿瘤免疫应答。
• 联合治疗诱导CD8+PD1hi效应T细胞从外周血持续补充至肿瘤微环境，且这些T细胞具有前体样表型，可分化为耗竭T细胞，维持抗肿瘤活性。
• 仑伐替尼促使内皮细胞向炎性小静脉转化，促进淋巴细胞浸润，同时靶向肿瘤相关基质，帮助CD8+PD1hi效应T细胞穿透肿瘤细胞巢，改善T细胞浸润与空间分布。
• 基线肿瘤微环境的“冷”或“热”表型与治疗反应无关，但CASTLE方案可将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，提示其具有重塑免疫抑制微环境的能力。

研究意义与展望

本研究首次在临床层面证实了低温消融联合PD-1抑制剂与仑伐替尼在晚期肝内胆管癌中的高效性与安全性，为这一难治性肿瘤提供了极具前景的二线治疗新策略。其高缓解率和持久生存获益显著优于现有标准治疗，有望改变临床实践。更重要的是，研究通过深度多组学分析，系统揭示了该联合方案的协同作用机制：低温消融作为“免疫启动器”，增强抗原释放与DC活化；仑伐替尼则作为“微环境调节剂”，促进T细胞浸润与穿透；PD-1抑制剂解除T细胞耗竭，三者协同实现系统性抗肿瘤免疫激活。这一机制模型为后续优化联合免疫治疗提供了理论框架。

未来研究可进一步探索该方案在一线治疗中的潜力，或在其他“冷”肿瘤中验证其普适性。此外，研究发现基线EP1亚群与预后相关，提示其可作为潜在生物标志物，需在更大队列中验证。尽管本研究为单臂设计，缺乏对照组，但其结果极具启发性，支持开展随机III期临床试验以确证疗效。总体而言，该研究不仅提供了有效的治疗方案，更深化了对局部消融联合系统治疗诱导远隔效应的理解，推动了精准肿瘤免疫治疗的发展。

 

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结语

本研究通过一项II期临床试验，系统评估了低温消融序贯信迪利单抗联合仑伐替尼在晚期或转移性肝内胆管癌患者中的疗效与机制。结果显示，该三联方案具有显著的抗肿瘤活性，客观缓解率达75%，中位无进展生存期和总生存期分别达16.8个月和25.4个月，且安全性可控。多组学分析揭示，低温消融通过增强肿瘤免疫原性与树突状细胞活化，启动系统性免疫应答；仑伐替尼则通过重塑血管与基质，促进CD8+PD1hi效应T细胞从外周持续补充并深入肿瘤实质。这一协同机制解释了临床高效性的基础，也证实了低温消融可与免疫及靶向治疗协同触发远隔抗肿瘤免疫。该研究不仅为肝内胆管癌患者提供了新的治疗选择，更在机制层面为联合免疫治疗策略的优化提供了重要理论支持，具有重要的临床转化价值和科学意义。

 

Sijia Gu, Qiyu Luo, Yalei Zhang, Ye Li, and Peng Wang. Cryoablation plus sintilimab and lenvatinib in advanced or metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma: a phase 2 trial. Nature Cancer.