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该研究首次在体内直接证明Lecanemab通过其Fc片段激活小胶质细胞，诱导清除Aβ斑块的分子机制，为阿尔茨海默病的抗Aβ免疫疗法提供了关键机制见解。
文献概述
本文《The Alzheimer’s therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia》，发表于Nature Neuroscience杂志，回顾并总结了Lecanemab在Aβ病理清除中的作用机制。研究通过人源小胶质细胞移植的小鼠模型，结合单细胞RNA测序与空间转录组学分析，揭示了Lecanemab依赖FcγR激活小胶质细胞，从而增强吞噬、溶酶体降解、代谢重编程及抗原呈递等关键功能，促进Aβ清除。此外，该研究发现SPP1/osteopontin是Lecanemab治疗中显著上调的关键因子，并通过实验证实其在Aβ清除中的作用。这些发现为优化阿尔茨海默病免疫治疗策略提供了重要线索。背景知识
阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征之一是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成淀粉样斑块。Aβ斑块的积累与神经炎症、神经元损伤及认知衰退密切相关，因此清除这些斑块成为治疗干预的关键目标。近年来，抗Aβ单克隆抗体如Lecanemab和Aducanumab被开发用于靶向清除Aβ斑块。尽管Lecanemab在临床试验中显示出一定的疗效，其具体机制尚不明确。传统观点认为抗体通过FcγR激活小胶质细胞，促进吞噬清除Aβ，但缺乏直接体内证据。此外，FcγR激活可能引发促炎反应，限制治疗效果。因此，如何在不引发过度炎症的情况下有效清除Aβ斑块成为当前研究的核心挑战。本研究通过构建缺乏内源性小胶质细胞的小鼠模型，并移植人源小胶质细胞，评估Lecanemab及其Fc沉默突变体（LALA-PG）在Aβ清除中的作用。研究还通过空间转录组学和单细胞测序，揭示了Lecanemab诱导的特异性转录程序，为后续靶向调控及治疗优化提供了机制依据。
研究方法与实验
研究团队采用了一种缺乏内源性小胶质细胞的人源小胶质细胞移植小鼠模型（AppNL-G-F Csf1rΔFIRE/ΔFIRE），用于评估Lecanemab及其Fc沉默突变体（LALA-PG）对Aβ斑块清除的影响。通过每周腹腔注射10 mg kg⁻¹的Lecanemab或LALA-PG，持续8周后进行共聚焦显微镜分析，评估抗体在脑组织中的定位及小胶质细胞对Aβ斑块的吞噬能力。此外，研究还利用空间转录组学（Nova-ST）和单细胞RNA测序技术分析小胶质细胞的转录变化，特别是与吞噬体、溶酶体、抗原呈递和代谢重编程相关通路。最后，研究团队通过基因表达分析发现SPP1（osteopontin）在Lecanemab处理后显著上调，并在体外和体内实验中验证其对Aβ清除的促进作用。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在体内模型中直接验证了Lecanemab通过FcγR激活小胶质细胞并诱导Aβ清除的机制，解决了长期以来关于抗体是否依赖小胶质细胞功能的争议。研究还揭示了SPP1作为治疗反应的关键效应因子，为未来开发增强Aβ清除的辅助因子或生物标志物提供了靶点。此外，该研究支持在免疫治疗中优化FcγR信号以增强疗效并减少副作用的策略。未来可进一步探索SPP1及其他Lecanemab诱导的基因在AD治疗中的临床潜力，以及其在其他抗Aβ疗法中的作用机制。
结语
本研究系统解析了Lecanemab在Aβ斑块清除中的分子机制，证实其依赖小胶质细胞的FcγR功能进行有效清除。通过空间转录组和单细胞测序技术，研究识别出与吞噬、降解和抗原呈递相关的关键基因程序，并首次将SPP1确认为促进Aβ清除的重要因子。这一发现不仅为抗Aβ免疫疗法提供了机制支持，也为未来治疗方案的优化和个性化干预策略奠定了基础。研究进一步强调了小胶质细胞在AD治疗中的核心作用，提示针对其功能重编程或信号激活可能成为下一代免疫疗法的关键方向。
