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该研究系统地揭示了PD-1和PD-L1在调控记忆B细胞生成和抗体应答中的关键作用，发现其缺失导致记忆B细胞减少、抗体分泌缺陷及BCR库多样性下降。研究还揭示PD-1信号通过c-Myc通路促进B细胞分化，为抗PD-1/PD-L1免疫治疗相关感染和自身免疫并发症的机制提供了新的分子解释。
文献概述
本文《Impaired development of memory B cells and antibody responses in humans and mice deficient in PD-1 signaling》，发表于《Immunity》杂志，回顾并总结了PD-1及其配体PD-L1在B细胞免疫应答中的生理功能。研究通过分析携带PD-1或PD-L1遗传缺陷的个体以及相应的基因敲除小鼠模型，揭示了PD-1信号在记忆B细胞发育、抗体多样性、类型转换及长期体液免疫中的核心作用，为抗PD-1/PD-L1免疫治疗后出现的感染和自身免疫疾病提供了潜在机制解释。背景知识
PD-1（程序性死亡受体1）是一种重要的免疫检查点受体，广泛表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞及部分髓系细胞。其配体PD-L1在多种免疫细胞和非免疫细胞中表达，可通过与PD-1结合传递抑制信号，维持免疫耐受并限制过度免疫反应。在肿瘤免疫治疗中，PD-1/PD-L1阻断抗体被广泛应用，但其副作用包括易发感染及自身免疫病，提示该通路在生理条件下对体液免疫稳态的维持至关重要。尽管已有研究显示PD-1在Tfh细胞中调控IL-21分泌，但其是否具有B细胞内在作用仍不明确。本文通过人源及小鼠模型，系统分析了PD-1在B细胞中的自主作用及其对体液免疫的整体贡献，填补了该领域的空白。
研究方法与实验
研究纳入了两个携带PD-1完全缺失的土耳其同胞、两个携带PD-L1缺失的摩洛哥同胞，以及健康对照，进行流式细胞术、PhIP-Seq、scRNASeq和bulk RNASeq分析。同时构建Pdcd1−/−、Cd274−/−Pdcd1lg2−/−及B细胞特异性Pdcd1fl/fl mb1-Cre小鼠模型，评估其B细胞发育、记忆B细胞数量、抗体分泌能力及BCR多样性。体外实验中，利用抗PD-1或PD-L1阻断剂处理健康供体B细胞，分析其增殖与抗体分泌变化。此外，通过基因调控网络分析，发现c-Myc和NF-κB通路在PD-1缺失B细胞中显著下调，进一步验证其在B细胞分化中的作用。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在人类遗传缺失模型中系统揭示了PD-1:PD-L1轴对记忆B细胞发育和抗体多样性的自主与非自主调控机制，为PD-1/PD-L1阻断治疗后感染和自身免疫并发症提供了分子基础。未来研究应进一步探索PD-1在B细胞不同发育阶段的表达及其功能，评估阻断治疗对疫苗应答和感染易感性的长期影响，并开发针对性干预策略以维持体液免疫稳态。
结语
本研究通过遗传缺陷个体和小鼠模型系统性地揭示了PD-1及其配体PD-L1在记忆B细胞发育和体液免疫中的双重作用机制。PD-1缺失不仅削弱B细胞中c-Myc驱动的转录程序，还影响T细胞来源的IL-21分泌，从而导致记忆B细胞减少、抗体分泌障碍及BCR库多样性下降。这一发现为PD-1/PD-L1免疫治疗相关的感染和自身免疫并发症提供了新的病理机制解释，并提示在临床中应关注接受该治疗的患者体液免疫状态。研究进一步支持PD-1信号在维持正常体液免疫中的关键作用，提示其缺失可能通过B细胞自主和非自主机制共同影响体液免疫稳态。未来研究应聚焦于PD-1在不同B细胞亚群中的功能，以及其在疫苗响应和感染防御中的潜在调控作用。
