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本研究通过单细胞RNA测序发现抗磷脂综合征（APS）患者皮肤和血浆中CCN1和CCN2表达显著升高，揭示了YAP1-CCN2信号轴在微血管内皮细胞与血管平滑肌细胞通讯中的关键作用。APS肾病组织中也观察到YAP1核转位和CCN2高表达。在小鼠模型中，抗CCN2单抗有效抑制APS IgG诱导的新生内膜增厚，为APS血管病变提供了新的治疗靶点。
文献概述
本文《Microvascular endothelial cells license APS vasculopathy through YAP1- and CCN2-mediated signaling》，发表于《Circulation》杂志，回顾并总结了抗磷脂综合征（APS）相关微血管病变的分子机制，特别是聚焦于微血管内皮细胞（MVEC）与血管平滑肌细胞（VSMC）之间的信号传导。研究团队通过皮肤活检、血浆蛋白检测及小鼠模型验证，揭示了YAP1和CCN2在APS血管病变中的核心作用，为临床治疗提供了新的潜在靶点。背景知识
抗磷脂综合征（APS）是一种以抗磷脂抗体（aPL）持续阳性为特征的自身免疫疾病，常伴随血栓形成和妊娠并发症。除经典的血栓表现外，APS患者还可能出现微血管病变，即APS血管病变，表现为皮肤、肾脏、脑等器官的小血管闭塞，导致慢性组织损伤。目前APS的治疗主要依赖长期抗凝，但对微血管病变的疗效有限。APS血管病变的机制尚不完全清楚，已有研究提示mTORC通路可能参与其中，但缺乏系统性的分子机制研究。本研究聚焦于皮肤，因其活检可及性，且APS皮肤病变（如网状青斑）可反映全身微血管病变。此外，CCN蛋白家族（如CCN1/Cyr61、CCN2/CTGF）在细胞增殖、黏附、迁移及纤维化中发挥重要作用，但其在APS中的作用尚属首次报道。本研究通过scRNA-seq、蛋白检测及功能验证，系统性地揭示了CCN2在APS血管病变中的机制，为后续靶向治疗提供理论基础。
研究方法与实验
研究纳入3名具有网状青斑的APS患者及4名健康对照，进行皮肤活检并提取MVEC进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。通过基因表达分析，鉴定CCN1和CCN2在APS MVEC中显著高表达。进一步采用免疫荧光、ELISA验证皮肤、肾脏及血浆中CCN1/CCN2的表达。健康MVEC在APS患者血清或IgG刺激下，通过qPCR、Western blot、免疫荧�光分析信号通路激活情况。利用APS IgG刺激的MVEC培养基处理VSMC，评估其增殖与迁移能力。构建APS IgG诱导的新生内膜形成小鼠模型，并在部分实验中加入抗CCN2单抗以评估其对血管病变的影响。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示了APS微血管病变中YAP1-CCN2信号轴的激活，并提供了体内和体外证据支持其在MVEC-VSMC通讯中的功能。研究结果为APS血管病变的机制提供了新的解释，并提示CCN2可作为治疗靶点。未来可进一步研究TLR4、YAP1及EGFR在APS中的相互作用，并评估抗CCN2单抗在临床中的应用潜力。此外，研究也提示APS患者中CCN2水平可能反映内皮损伤程度，具有潜在的生物标志物价值。
结语
本研究通过多组学和功能验证，系统性地揭示了抗磷脂综合征（APS）微血管病变中MVEC与VSMC的信号串扰机制。APS患者来源的IgG可激活MVEC中的YAP1信号，进而诱导CCN2表达，后者通过结合EGFR促进VSMC增殖和迁移。在小鼠模型中，抗CCN2单抗可有效抑制APS IgG诱导的新生内膜形成，提示其在APS相关血管病变中的治疗潜力。这些发现不仅为APS微血管病变提供了新的分子机制解释，也为未来靶向治疗策略奠定基础。尽管已有抗CCN2抗体在特发性肺纤维化等疾病中进行临床试验，但其在APS中的应用仍需进一步验证。此外，研究中使用的患者样本数量有限，未来需扩大队列以评估CCN2与临床表现（如肾功能、皮肤病变）的相关性。总的来说，本研究为APS的微血管损伤机制提供了重要的分子线索，并为靶向治疗提供了新的方向。
