Nature Medicine | 非病毒DNA平台实现长效单抗表达

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本研究首次在人体中验证了合成质粒DNA编码单抗技术的可行性，展示其在体内稳定表达、良好耐受性和无抗药抗体生成的优势，为抗体治疗提供全新平台。

 

文献概述

本文《Safety and pharmacokinetics of SARS-CoV-2 DNA-encoded monoclonal antibodies in healthy adults: a phase 1 trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，回顾并总结了一项针对健康成年人的1期临床试验。该研究评估了编码两种抗SARS-CoV-2单抗（AZD5396和AZD8076）的合成质粒DNA（pDNA）的药代动力学及安全性。研究采用CELLECTRA电穿孔技术进行局部肌肉注射，所有参与者在长达72周的随访中均实现抗体表达，且无严重不良反应或抗药抗体生成，为单抗非病毒递送技术提供了初步人体验证。

背景知识

目前，单抗疗法已成为多种疾病的重要治疗手段，尤其在传染病、肿瘤和自身免疫疾病中。然而，传统单抗生产依赖重组蛋白表达系统，需静脉注射且对冷链运输和储存要求高，限制了其在资源受限地区的应用。近年来，基于mRNA或DNA的体内表达技术成为替代方案，可实现单剂量长期表达，避免多次注射。但mRNA平台存在表达时间短、免疫原性高问题，而AAV载体则因诱导抗药抗体和免疫反应导致表达受限。本研究采用合成DNA编码单抗技术，结合电穿孔递送系统，旨在实现高效、稳定、低免疫原性的体内单抗表达，提供一种无需冷链、可肌肉注射的替代方案。该研究为DNA编码单抗平台的首次人体试验，具有重要意义。

 

提供全人源抗体小鼠模型，适用于肿瘤、自身免疫及感染性疾病的抗体药物开发。平台支持高亲和力、低免疫原性抗体筛选，适合用于新药发现和功能验证。

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研究方法与实验

本研究为1期、开放标签、单中心、剂量递增临床试验，共纳入44名健康成年人（18-60岁，BMI 20-30）。参与者接受1至4次不同剂量的pDNA肌肉注射（0.25-2.0 mg/剂量），并使用CELLECTRA电穿孔设备增强DNA摄取。研究主要终点为安全性及药代动力学，次要终点包括抗体表达、结合活性、中和活性及抗药抗体（ADA）评估。所有参与者在72周内定期采集血样，评估血清DMAb浓度、结合RBD变异株能力及中和活性，并使用ECL三阶ADA检测系统评估免疫原性。

关键结论与观点

• 所有44名参与者均完成至少一次剂量注射，39名参与者在随访中持续表达DMAb，表达峰值达1.61 µg/ml。
• 未检测到抗药抗体（ADA），即使在多次注射后，表明该平台具有良好的免疫耐受性。
• DMAb在体内可持续结合SARS-CoV-2原始株、Delta和Omicron变体，并在假病毒中和实验中保持活性。
• 药代动力学分析显示，剂量递增（0.25-2.0 mg）未显著提高表达水平，但多部位注射可显著提升表达。
• 研究产品良好耐受，无严重不良事件，局部反应（如注射部位疼痛、红斑）轻微且短暂。

研究意义与展望

该研究首次在人体中验证DNA编码单抗技术的可行性，为长效、无需冷链的抗体递送提供证据。未来研究需扩展至更广泛人群，优化表达水平，并评估在感染或高危人群中的保护效力。该平台可拓展至多种可通过单抗靶向的疾病，为全球医疗提供低成本、易储存的替代方案。

 

提供多种代谢疾病动物模型，涵盖肥胖、糖尿病、高尿酸血症等。模型支持体内药效评价及药物代谢机制研究，适用于新药筛选与转化医学研究。

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结语

本研究首次在人体中验证了DNA编码单抗平台的可行性，展示其在体内稳定表达、良好耐受性及低免疫原性。与传统单抗或AAV递送相比，该平台无需病毒载体，避免抗药抗体生成，为抗体疗法提供全新路径。研究进一步强调合成设计、配方及递送技术在基因编码生物制剂表达中的重要性，未来有望用于传染病、肿瘤及慢性病的长效治疗。

 

Pablo Tebas, Ami Patel, Joseph T Agnes, Trevor R F Smith, and David B Weiner. Safety and pharmacokinetics of SARS-CoV-2 DNA-encoded monoclonal antibodies in healthy adults: a phase 1 trial. Nature Medicine.