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该研究开发了mRNA编码的双特异性T细胞衔接分子MTS105，靶向肝细胞癌抗原GPC3，通过肝靶向脂质纳米颗粒递送，显著提高了肝内药物暴露量，实现高效且持久的抗肿瘤免疫反应。研究在多个临床前模型中验证了其疗效和安全性，为肝癌免疫治疗提供了新策略。
文献概述
本文《Organ-specific delivery of an mRNA-encoded bispecific T cell engager targeting glypican-3 in hepatocellular carcinoma》，发表于《Nature Communications》杂志，回顾并总结了基于T细胞衔接分子（TCE）的免疫治疗在血液系统肿瘤中的临床验证，并探讨了其在实体瘤中的应用挑战。文章进一步介绍了通过脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA编码的TCE，靶向肝癌相关抗原GPC3，以提高肿瘤微环境中的T细胞激活效率并减少系统性毒性。
背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管早期HCC可手术治疗，但大多数患者确诊时已处于晚期，预后较差。目前，TCE类药物已在血液系统肿瘤中显示出临床疗效，但在实体瘤中仍面临肿瘤浸润不足、免疫抑制微环境及系统毒性等问题。本研究利用mRNA-LNP递送系统靶向肝脏，通过提高mRNA在肝脏中的翻译效率，实现持续高浓度的TCE表达，从而克服传统TCE在实体瘤中的应用限制。该研究为肝癌及其他实体瘤的免疫治疗提供了新的策略框架。
研究方法与实验
研究团队设计了mRNA编码的TCE（MTS105），靶向GPC3，并通过MLX0473-LNP实现肝脏特异性递送。在小鼠、大鼠及食蟹猴模型中，评估了MTS105的药代动力学、靶向性及抗肿瘤活性。研究还通过流式细胞术、ELISA、单细胞RNA测序等方法，分析了T细胞的激活、增殖及肿瘤微环境的变化。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提供了一种新的TCE递送策略，即通过mRNA-LNP实现肝脏靶向表达，提高TCE在肿瘤部位的暴露，同时降低系统性毒性。这为肝癌治疗提供了潜在临床转化价值，并为其他实体瘤的TCE治疗提供了可扩展平台。未来研究将聚焦于该策略在人类中的安全性及有效性评估，目前已启动首个人体试验（NCT06689540）。
结语
该研究成功开发了肝脏靶向mRNA-LNP递送系统，用于编码双特异性T细胞衔接分子MTS105，靶向肝癌抗原GPC3。在多种动物模型中，该分子表现出优越的抗肿瘤活性，能够实现肿瘤完全消退，并促进效应记忆T细胞形成，增强抗肿瘤免疫记忆。此外，在非人灵长类模型中，MTS105显示出良好的药代动力学及安全性，无显著毒性反应。研究团队已启动首次人体试验，以评估MTS105在肝癌患者中的临床安全性及初步疗效。这一平台为实体瘤免疫治疗提供了新的方向，具有广泛的转化潜力。
