Annals of Oncology | CLEAR研究生物标志物分析揭示L+P与Sunitinib在aRCC治疗中的疗效比较

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文献概述
本文《Lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib in first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: biomarker analyses from the CLEAR trial》，发表于《Annals of Oncology》杂志，回顾并总结了CLEAR试验中L+P与Sunitinib在晚期肾细胞癌（aRCC）一线治疗中的疗效比较，并通过多种生物标志物分析，包括PD-L1表达水平、RCC驱动基因突变、基因表达特征和分子亚型，进一步揭示治疗响应的潜在生物学机制。文章探讨了不同分子特征对治疗效果的影响，为个性化治疗策略提供科学依据。

背景知识
晚期肾细胞癌（advanced renal cell carcinoma, aRCC）是肾癌中最常见的亚型，其治疗策略近年来逐渐向联合靶向和免疫治疗发展。PD-L1抑制剂联合TKI（如Pembrolizumab和Lenvatinib）已成为一种重要治疗方案，但疗效预测的生物标志物尚未完全明确。RCC驱动基因（如VHL、PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C）的突变状态与肿瘤生物学行为相关，而基因表达特征（如T细胞炎症基因表达谱、血管生成和增殖特征）则可能反映肿瘤微环境和治疗响应机制。分子亚型的划分（如血管生成、免疫/增殖、未分类亚型）进一步细化了aRCC患者的分层管理，但其在不同治疗中的预后价值仍需深入研究。因此，本文通过生物标志物分析，系统比较了L+P与Sunitinib在不同基因突变和分子亚型中的疗效，为未来个体化治疗提供参考。

研究方法与实验
研究基于CLEAR III期试验的生物标志物分析，评估了PD-L1免疫组化（IHC）、全外显子测序和RNA测序数据。PD-L1表达水平采用CPS评分（Combined Positive Score）并作为连续变量进行分析，调整基线Karnofsky评分（KPS）。基因表达特征包括T细胞炎症基因表达谱（TcellinfGEP）和非T细胞炎症特征（如增殖、血管生成等），通过连续评分与疗效（BOR和PFS）进行关联分析。RCC驱动基因突变状态（VHL、PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C）与PFS和ORR的关联在每组至少20例突变的患者中进行。分子亚型基于已发表的基因表达特征（TcellinfGEP、血管生成、基质、增殖）进行分类，分析其与疗效的关系。

关键结论与观点

• PD-L1 CPS评分在L+P或Sunitinib治疗中均未显示与BOR或PFS的显著关联，提示PD-L1作为单一生物标志物在aRCC中的预测价值有限。
• RCC驱动基因（VHL、PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C）的突变状态对PFS的影响在L+P和Sunitinib组间相似，表明这些基因突变可能不具备明显的治疗选择预测价值。
• 在基因表达特征分析中，Sunitinib治疗组中高增殖和MYC特征与较短PFS相关，而高血管生成和微血管密度特征与较长PFS相关，提示Sunitinib的疗效可能与特定基因特征有关。
• L+P治疗组中，基因特征与PFS无显著关联，表明其疗效可能不依赖于单一基因表达特征，而是通过多种机制协同作用。
• 分子亚型分析显示，低风险患者富集于血管生成或血管生成/基质簇，而高风险患者富集于增殖或未分类簇。但分子亚型与PFS在L+P或Sunitinib治疗中无显著关联。
• 尽管分子亚型未显示治疗特异性预后差异，L+P在所有亚型中均优于Sunitinib，表明其在不同分子特征患者中具备广泛适用性。

结语
本研究基于CLEAR III期试验的生物标志物分析，系统评估了PD-L1表达、RCC驱动基因突变、基因表达特征和分子亚型在L+P与Sunitinib治疗中的疗效预测价值。结果显示，PD-L1 CPS评分、基因突变状态及基因表达特征均未能在L+P治疗中显示出显著疗效差异，而Sunitinib在高增殖或高MYC特征患者中疗效较差，但在高血管生成或高微血管密度特征患者中疗效较好。此外，分子亚型分析未发现其与L+P或Sunitinib治疗的PFS有显著关联。研究证实L+P在不同生物标志物亚组中均优于Sunitinib，支持其作为一线治疗的广泛适用性。未来研究应探索更多潜在生物标志物，以进一步优化aRCC患者的个体化治疗策略。

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