Advanced Science | sGRP78靶向降解缓解乳腺癌免疫抑制微环境

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文献概述
本文《Targeted Degradation of sGRP78 Alleviates the Immunosuppressive Tumor Microenvironment》，发表于Advanced Science杂志，回顾并总结了sGRP78在乳腺癌免疫调节中的关键作用。研究发现，sGRP78在化疗后显著升高，与患者不良病理反应及免疫抑制微环境相关。通过构建靶向降解sGRP78的纳米抗体-蛋白酶融合蛋白（αHER2-SubA），研究团队成功逆转了免疫抑制状态，为乳腺癌精准治疗提供新策略。

背景知识
乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，化疗仍是主要治疗手段之一。然而，患者对新辅助治疗（NAT）的响应存在显著个体差异，仅39%的患者可达到病理完全缓解（pCR）。因此，寻找有效的生物标志物以评估化疗响应、优化治疗方案至关重要。GRP78（葡萄糖调节蛋白78）是HSP70家族的重要成员，通常定位于内质网（ER）并参与蛋白折叠和质量控制。在应激条件下，GRP78可被分泌为可溶性形式（sGRP78），具有免疫调节功能，包括促进调节性T细胞（Treg）和B细胞（Breg）的生成，抑制促炎因子分泌，从而促进免疫逃逸。研究中，作者基于临床蛋白质组筛选及患者队列验证，建立了一个以sGRP78为核心的新辅助治疗响应指数（sGRP78 index），并进一步通过实验揭示了sGRP78在调控B细胞表型及促进免疫抑制中的机制。最后，通过构建αHER2-SubA融合蛋白，实现sGRP78的靶向降解，有效逆转免疫抑制微环境，为乳腺癌治疗提供新的靶向策略。

研究方法与实验
研究团队首先通过质谱（MS）分析乳腺癌患者与健康志愿者的血清蛋白差异，发现sGRP78在乳腺癌患者中显著升高，尤其在HER2+、Luminal B和三阴性乳腺癌（TNBC）患者中更为明显。随后，构建乳腺癌细胞系E0771及动物模型，通过荧光标记技术追踪化疗诱导的sGRP78释放，并分析其对肿瘤微环境的影响。进一步，研究人员采用流式细胞术（FCM）和免疫组化（IHC）技术评估化疗后肿瘤浸润免疫细胞的变化，发现高sGRP78指数患者中Treg和IL-10+/PD-L1+ B细胞浸润增加。最后，通过构建αHER2-SubA融合蛋白，靶向降解肿瘤微环境中的sGRP78，验证其对免疫微环境的逆转作用。

关键结论与观点

• sGRP78在乳腺癌患者血清中显著升高，其水平与化疗耐药和不良预后相关。
• 化疗诱导乳腺癌细胞释放sGRP78，促进肿瘤微环境中IL-10+/PD-L1+ B细胞和Treg细胞的积累。
• sGRP78通过结合B细胞，诱导其向调节表型转化，从而抑制T细胞抗肿瘤活性。
• αHER2-SubA融合蛋白可靶向降解肿瘤微环境中的sGRP78，有效抑制肿瘤进展并增强免疫应答。
• 在小鼠模型中，αHER2-SubA治疗显著减少肿瘤生长，延长生存期，且无明显脱靶毒性。

结语
本研究通过临床和实验数据，确立了sGRP78作为乳腺癌化疗响应预测标志物的潜力。此外，sGRP78在免疫抑制微环境中发挥关键调控作用，靶向其降解可有效逆转免疫抑制状态，为乳腺癌治疗提供新靶点。研究结果为个性化治疗策略和免疫调节疗法的开发提供了理论依据和实验支持。

抗体可变区CDR标注

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CDR Annotation是抗体编号和注释模块，用于对抗体序列的可变区（Fv）进行编号，精确标注出其框架区（Framework Region, FWR）和互补决定区（Complementarity Determining Region, CDR）的具体位置， 支持IMGT、Kabat、Chothia、Martin、AHo、Wolfguy抗体编号方案。若一次输入多序列，还能通过查看序列可视化图和氨基酸频率图来分析序列的差异和保守性。