Nature Microbiology | 呼吸道递送抗生素灭活百日咳杆菌疫苗诱导T细胞介导的免疫保护

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本研究开发了一种通过呼吸道递送的抗生素灭活百日咳杆菌疫苗（AIBP），可有效诱导TH17和TH1型CD4组织驻留记忆T细胞及IgA抗体，显著增强对鼻腔和肺部感染的免疫保护，且无显著系统性炎症反应，为百日咳疫苗研发提供了新的有效策略。

 

文献概述
本文《Respiratory immunization using antibiotic-inactivated Bordetella pertussis confers T cell-mediated protection against nasal infection in mice》，发表于Nature Microbiology杂志，回顾并总结了现有百日咳疫苗在诱导黏膜免疫和组织驻留记忆T细胞方面的局限性，以及开发新型呼吸道疫苗的必要性。文章通过抗生素灭活B. pertussis并经呼吸道递送，成功诱导了有效的免疫应答，且在小鼠模型中表现出优异的鼻腔和肺部保护效果。

背景知识
百日咳是一种由百日咳杆菌（Bordetella pertussis）引起的急性呼吸道感染疾病，尤其在婴幼儿中具有高发病率和死亡率，尽管疫苗覆盖率高，该病仍呈现回升趋势。目前的无细胞百日咳疫苗（aP）虽然能有效预防严重肺部感染，但不能诱导鼻腔黏膜免疫，因此无法阻止病原体的定植和传播。传统全细胞疫苗（wP）虽然可诱导较强的全身免疫应答，但其系统性递送方式（如肌肉注射）不能有效诱导组织驻留记忆T细胞（TRM）和分泌型IgA，这二者是黏膜免疫防御的关键。本研究提出了一种新的疫苗策略，使用抗生素（如环丙沙星）灭活B. pertussis，并通过呼吸道递送，有效激活抗原呈递细胞，诱导TRM和IgA，从而在鼻腔和肺部提供强效保护。该方法在小鼠模型中验证其安全性和有效性，并与现有疫苗进行比较，显示其在诱导黏膜免疫和TRM方面的优势。

 

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研究方法与实验
研究团队使用环丙沙星或左氧氟沙星处理B. pertussis菌株，灭活后作为呼吸道疫苗（AIBP）递送至小鼠。通过气雾或鼻腔递送AIBP疫苗，评估其在肺和鼻腔中的定植能力、系统性炎症反应、抗原呈递细胞激活、TH1和TH17型T细胞应答、以及IgA和IgG抗体的产生。同时，评估AIBP疫苗在先前接受aP疫苗小鼠中的免疫原性，并与传统wP疫苗进行比较。

关键结论与观点

• AIBP疫苗通过呼吸道递送可显著激活肺和鼻腔中的B. pertussis特异性IL-17和IFNγ分泌型CD4 TRM细胞，而传统aP疫苗无此效果。
• AIBP疫苗在单次接种后即可诱导有效的IgA抗体应答，且在两次接种后进一步增强，而aP疫苗仅诱导IgG1和IIG2c，未见显著IgA。
• 在灭活方式上，环丙沙星处理的B. pertussis保留了完整的膜结构，相较于甲醛处理的wP疫苗更有利于抗原呈递细胞的激活和TH17应答的诱导。
• 使用AIBP疫苗免疫的小鼠在百日咳杆菌攻击后完全清除肺和鼻腔感染，而aP疫苗免疫的小鼠仅提供有限保护，尤其在鼻腔感染中效果甚微。
• 该保护效果依赖于CD4 T细胞和IL-17信号，因为使用抗CD4或抗IL-17抗体的小鼠中，疫苗保护作用被完全消除。
• AIBP疫苗在安全性方面优于传统wP疫苗，其在呼吸道递送后未诱导系统性炎症因子如IL-1β、TNF或CRP，且未导致毒素蛋白PT的释放。
• 先前接受aP疫苗的小鼠仍可有效响应AIBP疫苗，表明其适用于作为加强免疫策略，即使已有TH2偏倚免疫背景。

研究意义与展望
该研究为开发安全、有效的呼吸道疫苗提供了新平台，尤其在百日咳等呼吸道病原体感染中具有重要意义。由于AIBP疫苗能够诱导黏膜免疫和组织驻留T细胞，它有望减少病原体在鼻腔的定植和传播，从而在群体免疫中发挥更大作用。未来研究可进一步优化该疫苗在人类中的应用，探索其在其他呼吸道病原体中的通用性，并评估其在不同遗传背景人群中的免疫原性。

 

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结语
本研究展示了一种基于抗生素灭活百日咳杆菌的新型呼吸道疫苗平台AIBP，其通过诱导IL-17和IFNγ分泌型CD4 TRM细胞及IgA抗体，显著提升小鼠对鼻腔和肺部感染的免疫保护。该疫苗在安全性、免疫原性和保护效果方面均优于现有百日咳疫苗，尤其在诱导黏膜免疫和长期保护方面。由于其通过呼吸道递送、不依赖活菌且不引发系统性炎症反应，AIBP疫苗具有广泛临床转化潜力。该成果为开发针对百日咳及其他呼吸道病原体的新型疫苗提供了理论依据和技术路径，也为黏膜免疫学研究和疫苗递送系统设计提供了新的思路。

 

Seyed Davoud Jazayeri, Lisa Borkner, Caroline E Sutton, and Kingston H G Mills. Respiratory immunization using antibiotic-inactivated Bordetella pertussis confers T cell-mediated protection against nasal infection in mice. Nature Microbiology.