Circulation | YAP1和CCN2信号通路在APS微血管病变中的作用

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文献概述
本文《Microvascular endothelial cells license APS vasculopathy through YAP1- and CCN2-mediated signaling》，发表于 Circulation 杂志，回顾并总结了APS微血管病变中内皮细胞与平滑肌细胞信号通路的交互机制。研究通过单细胞RNA测序、免疫荧光染色、ELISA检测和小鼠模型，系统性地揭示了CCN1和CCN2在APS患者中的表达特征，并进一步探讨了YAP1在CCN2表达调控中的作用。研究还评估了抗CCN2抗体在动物模型中的治疗潜力，为APS相关微血管病变的治疗提供了新方向。

背景知识
抗磷脂综合征（APS）是一种以血栓形成和微血管病变为特征的自身免疫疾病，其分子机制尚不完全清楚。APS相关微血管病变（APS vasculopathy）表现为内皮细胞和平滑肌细胞的异常增殖，导致小血管闭塞，常见于皮肤、肾脏和脑等器官。目前，APS的主要治疗手段是终身抗凝，但其对微血管病变的疗效有限。CCN家族蛋白，尤其是CCN2（CTGF），已被广泛研究在纤维化、组织修复和血管生成中发挥重要作用。YAP1（Yes-associated protein 1）作为Hippo信号通路的核心效应因子，参与细胞增殖、迁移等过程，其在APS相关微血管病变中的作用尚属首次报道。研究采用单细胞测序和体外细胞实验，结合小鼠模型，旨在探索APS微血管病变的分子机制并评估CCN2的治疗潜力。这些工作为开发靶向YAP1-CCN2通路的新型疗法提供了基础。

研究方法与实验
研究纳入了3例具有APS和网状红斑（livedo racemosa）的患者皮肤活检样本，以及4例健康对照。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析皮肤微血管内皮细胞（MVECs）的基因表达谱。进一步采用免疫荧光和ELISA验证CCN1和CCN2的表达水平。在体外实验中，健康MVECs分别暴露于APS患者血清或IgG，并检测CCN1/CCN2的表达变化。同时，通过siRNA敲低YAP1、TLR4或LRP8，分析其对CCN2表达的影响。最后，构建APS IgG加速性小鼠模型，评估抗CCN2单克隆抗体对新生内膜形成的影响。

关键结论与观点

• APS患者的皮肤和血浆中CCN1和CCN2表达显著升高，且与肾功能指标相关。
• APS IgG通过TLR4和YAP1通路激活CCN2表达，而敲低YAP1或TLR4可抑制该通路。
• CCN2促进VSMC增殖和迁移，该效应可通过抗CCN2抗体或EGFR敲低逆转。
• 在APS肾病变样本中，YAP1核转位和CCN2表达上调，提示其在体内同样活跃。
• 抗CCN2抗体显著抑制小鼠模型中APS IgG诱导的新生内膜形成，表明其治疗潜力。

结语
本研究系统性揭示了APS微血管病变中YAP1-CCN2信号的激活及其在MVECs与VSMCs交互中的功能。APS患者血浆中CCN2水平升高，且其表达与肾功能损伤呈正相关。在体外和小鼠模型中，抗CCN2抗体有效抑制了APS IgG诱导的新生内膜形成。这些结果不仅为APS相关微血管病变提供了新的分子机制解释，还为靶向治疗开发提供了潜在靶点，尤其是针对CCN2及其受体EGFR。未来研究可进一步验证该信号轴在其他器官中的作用，并探索其在非-APS患者中的表达情况。

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