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该研究揭示了β-catenin通过激活线粒体分裂蛋白Drp1，进而诱导间皮细胞衰老并促进腹膜纤维化的分子机制。此外，使用衰老细胞清除药物D + Q有效缓解腹膜纤维化，提示靶向细胞衰老和β-catenin信号可能成为新的治疗策略。
文献概述
本文《β-catenin initiates peritoneal fibrosis by triggering mitochondrial fission-mediated mesothelial cell senescence fate transition》，发表于《Military Medical Research》杂志，回顾并总结了腹膜纤维化的发生机制，特别是间皮细胞在长期腹膜透析下的衰老命运转变。研究聚焦于β-catenin信号通路，发现其通过上调Drp1表达促进线粒体分裂，进而诱导细胞衰老和SASP因子（如TGF-β1）分泌，最终激活成纤维细胞并导致腹膜纤维化。此外，Drp1和TGF-β1在临床样本中与透析时长呈正相关，且敲除β-catenin或使用KYA1797K可有效缓解纤维化，提示该信号轴可作为潜在治疗靶点。
背景知识
腹膜透析（PD）是终末期肾病的重要替代疗法，但长期暴露于高糖透析液会导致腹膜纤维化，影响透析疗效并引发包裹性腹膜硬化。间皮细胞作为腹膜的第一道屏障，在长期PD环境下易发生细胞衰老、凋亡、间皮-间质转化（MMT）等病理变化。细胞衰老伴随SASP因子分泌，可促进成纤维细胞活化及细胞外基质（ECM）沉积。β-catenin作为Wnt信号通路的核心转录因子，已被报道在肾小管上皮细胞中促进衰老和纤维化。然而，其在腹膜间皮细胞中的作用及机制尚不明确。此外，线粒体分裂（由Drp1介导）已被发现与细胞代谢紊乱和衰老密切相关。本研究进一步揭示β-catenin-Drp1-TGFβ1信号轴在腹膜纤维化中的关键作用，并验证其作为干预靶点的可行性，为开发抗纤维化治疗提供了理论基础。
研究方法与实验
研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析长期PD患者腹膜间皮细胞的衰老命运轨迹，并结合腹膜活检和透析液样本验证衰老相关标志物。小鼠模型方面，通过AAV1-Cre感染构建间皮细胞特异性β-catenin敲除模型，并使用KYA1797K（β-catenin抑制剂）和D + Q（衰老细胞清除药物）进行干预实验。此外，体外培养人腹膜间皮细胞系（HMrSV5）并进行基因过表达、敲低及ChIP实验以解析β-catenin对Drp1的调控机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统解析β-catenin在腹膜间皮细胞衰老中的核心作用，并揭示其与线粒体分裂、SASP分泌及成纤维细胞活化的分子连接。靶向β-catenin或衰老细胞可能成为延缓腹膜纤维化的新策略。未来可进一步研究该信号轴在其他纤维化疾病中的保守性，并评估衰老靶向药物在临床中的应用潜力。
结语
腹膜纤维化是长期腹膜透析患者的主要临床问题，其机制涉及间皮细胞衰老、线粒体分裂失调及成纤维细胞活化。本研究通过多组学分析、动物模型及体外实验，明确β-catenin-Drp1-TGFβ1信号轴在间皮细胞衰老和腹膜纤维化中的核心作用。研究进一步证明，使用KYA1797K抑制β-catenin或通过D + Q清除衰老细胞，均可有效缓解纤维化表型。这些发现为腹膜纤维化的治疗提供了新的靶点和干预手段，并提示衰老细胞清除策略在纤维化疾病中具有广泛应用前景。
