The Journal of Clinical Investigation | 基线HER2活性标记对新辅助ADT耐药的局部高危前列腺癌

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本研究揭示了基线HER2活性与局部高危前列腺癌对新辅助雄激素剥夺疗法（ADT）耐药性之间的关联。研究发现HER2-high/AR-low亚群细胞对HER2抑制剂敏感，且联合HER2抑制剂与enzalutamide可显著提高肿瘤细胞杀伤效果，为临床治疗提供了潜在靶点。

 

文献概述
本文《Localized high-risk prostate cancer harbors an androgen receptor activity–low subpopulation susceptible to HER2 inhibition》，发表于《The Journal of Clinical Investigation》杂志，回顾并总结了局部高危前列腺癌在新辅助雄激素剥夺疗法后出现耐药性的分子机制，并通过转录组、蛋白表达及细胞功能实验，揭示HER2活性升高与AR活性降低之间的负相关性。文章进一步提出HER2抑制剂可能靶向这一耐药亚群，为临床治疗提供新的策略。

背景知识
局部高危前列腺癌（high-risk localized prostate cancer）是前列腺癌中复发率较高的一类，即使接受新辅助雄激素剥夺疗法（ADT）和enzalutamide等抗雄激素治疗，仍有相当比例患者出现治疗抵抗。目前研究认为，雄激素受体（AR）是前列腺癌的主要驱动因子，而靶向AR的疗法如ADT或enzalut...（此处省略部分原文，以符合JSON输出长度限制）...

 

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研究方法与实验
研究纳入37例接受新辅助ADT加enzalutamide治疗的局部高危前列腺癌患者，共获取48个MRI可见病灶，通过激光显微切割（LCM）和转录组测序分析147个肿瘤病灶的基因表达特征。研究采用残余肿瘤负荷（RCB）作为主要终点，并结合PTEN缺失、TMPRSS2:ERG状态、HER2/AR免疫组化数据进行分析。此外，研究者还使用外部转录组队列（n=121）和多重免疫组化队列（n=61）验证结果。细胞实验中，利用EGF和NRG-1刺激LNCaP细胞，评估HER2磷酸化及AR抑制剂对ERBB2表达的影响。

关键结论与观点

• 基线HER2表达水平与较高的RCB相关，且与AR活性呈负相关，独立于PTEN和ERG状态。
• 在治疗耐药患者中，HER2-high/AR-low细胞亚群对ADT耐药，但对HER2抑制剂敏感。
• Enzalutamide通过抑制AR，可解除其对ERBB2表达的抑制，导致HER2活性升高。
• HER2抑制剂（如neratinib和afatinib）在AR-阳性细胞系中展现出强效抗肿瘤作用。
• 联合HER2抑制剂与enzalutamide可显著提高肿瘤细胞杀伤率，提示双重靶向治疗的潜力。
• 多重免疫组化和单细胞分析进一步确认了HER2-high/AR-low和AR-high/HER2-low细胞亚群共存的现象。

研究意义与展望
本研究首次在局部高危前列腺癌中识别出HER2活性升高作为新辅助ADT耐药的分子标志，并揭示了其作为可靶向治疗的生物标志物的潜力。未来临床试验可评估HER2抑制剂联合AR阻断在局部高危前列腺癌中的疗效，以期改善患者预后。

 

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结语
本研究系统性地分析了局部高危前列腺癌中HER2活性与AR信号通路的交互作用，揭示HER2表达水平可作为预测新辅助ADT治疗反应的生物标志物。研究进一步发现，HER2抑制剂在AR-low细胞中具有更强的抗肿瘤作用，且联合用药可显著提高细胞杀伤率。这些结果为前列腺癌治疗提供了新的分子靶点，并建议临床应考虑将HER2检测纳入高危患者的风险评估体系。未来，HER2-directed治疗可能成为改善局部高危PCa患者预后的重要策略。

 

Scott Wilkinson, Anson T Ku, Rosina T Lis, Fatima Karzai, and Adam G Sowalsky. Localized high-risk prostate cancer harbors an androgen receptor activity–low subpopulation susceptible to HER2 inhibition. The Journal of Clinical Investigation.