Cancer Communications | CD24 是增强第三代 EGFR-TKI 对 EGFR 突变肺癌疗效的潜在靶点

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该研究通过多组学分析和临床验证，揭示了CD24在EGFR突变肺癌中对药物响应中的关键作用，并验证其作为免疫治疗靶点的潜力，为提升第三代EGFR-TKIs疗效提供了新策略。

 

文献概述
本文《CD24 is a promising immunotherapeutic target for enhancing efficacy of third-generation EGFR-TKIs on EGFR-mutated lung cancer》，发表于Cancer Communications杂志，回顾并总结了CD24在EGFR突变肺癌细胞中表达上调的过程及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。研究通过RNA测序、单细胞测序、基因编辑及动物模型等手段，验证了CD24作为免疫治疗靶点的可行性。

背景知识
EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者中常见的驱动突变，导致肿瘤细胞持续增殖。第三代EGFR-TKIs（如osimertinib）作为一线治疗药物，虽能有效抑制EGFR信号通路，但多数患者最终出现耐药或疾病残留。这提示需要新的联合治疗策略来提高疗效。CD24是一种细胞表面粘附分子，已被发现在多种癌症中高表达，并参与免疫逃逸。然而，其在EGFR突变肺癌中的作用尚不明确。本研究通过多组学技术，揭示CD24在药物响应、耐药及残留肿瘤细胞中显著上调，并进一步探索其调控机制，为靶向免疫治疗提供理论依据。

 

提供多种靶点人源化小鼠模型，支持代谢性疾病、肿瘤免疫、神经系统疾病等研究，适用于药物开发和药效评估。

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研究方法与实验
研究团队通过RNA测序分析第三代EGFR-TKI敏感、耐药及药物耐受细胞，筛选出CD24作为候选靶点。利用单细胞RNA测序、单核RNA测序及免疫组化验证CD24在临床样本中的表达。通过CRISPR/Cas9构建CD24敲除细胞，评估其对细胞增殖及巨噬细胞吞噬的影响。进一步，研究ATG-031（抗CD24抗体）联合EGFR-TKIs在体外、异种移植及自发肺癌小鼠模型中的抗肿瘤效果。通过DNA亲和沉淀、染色质免疫沉淀测序及荧光素酶报告基因实验，鉴定YY1转录因子对CD24表达的调控作用。结合免疫共沉淀及质谱分析，鉴定YY1磷酸化位点（S247），并使用激酶抑制剂研究其上游调控机制。

关键结论与观点

• CD24在EGFR-TKI敏感、耐药及耐受细胞中均显著上调，并在临床治疗后残留肿瘤样本中表达升高。
• 敲除CD24或使用ATG-031可增强巨噬细胞介导的吞噬作用，有效抑制肿瘤生长。
• YY1的S247位点磷酸化是CD24表达上调的关键，通过促进YY1二聚化及启动子-增强子环形成，调控CD24表达。
• 使用JNK激酶抑制剂可降低YY1磷酸化水平，抑制CD24表达，提示其可能为CD24表达的上游调控节点。
• 在多个小鼠模型中，CD24靶向治疗与EGFR-TKIs联合应用显著提高抗肿瘤效果。

研究意义与展望
本研究揭示CD24在EGFR突变肺癌中的免疫调控作用，为开发靶向免疫联合治疗提供新思路。未来可进一步评估CD24抑制剂在临床试验中的应用，探索其作为生物标志物在患者分层及治疗响应预测中的潜力。

 

建立多种神经疾病及代谢相关动物模型，涵盖基因敲除、条件性敲除、点突变、转基因等多种靶向方式，适用于神经退行性疾病和代谢疾病研究。

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结语
本研究通过多组学分析和功能验证，确立CD24为EGFR突突变肺癌中与第三代EGFR-TKI治疗耐药性及残留肿瘤相关的免疫检查点靶点。研究不仅揭示了YY1-S247磷酸化在CD24表达调控中的作用机制，还验证了靶向CD24的抗体ATG-031在联合治疗中的有效性。这些发现为EGFR突变肺癌的免疫治疗策略提供了新的分子靶点，并为开发更有效的组合疗法奠定基础。未来研究可进一步探索CD24表达水平在临床患者中的动态变化及其作为治疗预测标志物的应用价值。

 

Jiaqi Liang, Guoshu Bi, Xiaolong Huang, Wei Jiang, and Cheng Zhan. CD24 is a promising immunotherapeutic target for enhancing efficacy of third‐generation EGFR‐TKIs on EGFR‐mutated lung cancer. Cancer Communications.