Neuro-Oncology | HK2基因敲除影响胶质母细胞瘤微环境中的免疫与血管生成相关通路

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研究揭示了HK2基因在胶质母细胞瘤微环境中的非经典调控作用，包括免疫反应和血管生成相关通路的调节。该研究为靶向HK2的抗肿瘤治疗提供了新的理论依据。

 

文献概述
本文《文献速递总结》回顾并总结了三篇与胶质母细胞瘤相关的研究。这些研究探讨了HK2基因在肿瘤微环境中的调控作用、外周血免疫细胞亚群的预后价值，以及三维类器官模型中间质细胞对T细胞的影响。研究同时涉及多种技术手段，包括RT-qqPCR验证、流式细胞术分析和CODEX多重荧光成像。段落结尾使用

背景知识
胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其微环境在疾病进展和治疗耐药中发挥关键作用。HK2（己糖激酶2）是糖酵解通路中的关键酶，但研究显示其在GBM中可能参与非代谢性调控。同时，外周血免疫细胞亚群如单核细胞、CD8+ T细胞和MDSC（骨髓来源的抑制细胞）与患者的生存期和影像学特征相关。此外，三维类器官模型为研究GBM与免疫细胞的相互作用提供了更贴近体内环境的平台。段落结尾使用

 

构建基因敲除或基因编辑模型，支持从模型构建到药效评估的全流程服务，为肿瘤免疫微环境研究提供遗传背景明确的动物模型。

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研究方法与实验
第一篇研究通过RNA-seq和RT-qPCR验证，分析HK2基因敲除（HK2KD）对胶质母细胞瘤细胞系（U87-MG和IN859）的影响，并利用GO富集分析鉴定其调控的生物过程。第二篇研究采用流式细胞术分析57例新诊断GBM患者外周血单个核细胞（PBMC），检测免疫细胞亚群与影像学特征（如FLAIR体积、坏死灶、中线移位）和总体生存期（OS）的关联。第三篇研究通过3D类器官模型，将胶质瘤干细胞（GSC）和T细胞与间质细胞共培养，分析T细胞激活和免疫检查点分子（CD69、CD25、LAG3、TIM3、PD-1）的表达变化，并结合免疫组化和空间分布分析。段落结尾使用

关键结论与观点

• 在HK2KD细胞系中，与炎症和免疫反应相关的生物过程显著富集，但糖酵解相关通路未显著激活。
• HK2KD导致促炎性细胞因子（如CSF2、IL1A/1B/6、TNF）和趋化因子（如CCL3、CXCL1/2/3/5/6/8）表达上调，提示其对免疫微环境的重塑作用。
• 研究同时发现，HIF2A、VEGF和FGF2表达下调，表明HK2KD可能抑制血管生成，为抗血管生成治疗提供新思路。
• GBM患者外周血中单核细胞和MDSC水平升高与较差预后相关，而未成熟NK细胞高表达与较长生存期相关，且不受类固醇影响。
• 未成熟NK细胞与ECOG体能状态（PS）正相关，提示其可作为预后标志物，且与影像学特征如FLAIR体积、中线移位和坏死灶相关。
• 在3D类器官模型中，间质细胞共培养导致CD4+ T细胞CD69和PD-1表达升高，表明其可能参与T细胞功能调节。
• 间质细胞在3D模型中不影响T细胞空间分布，但可改变其激活表型，为免疫治疗靶向间质细胞提供依据。
• CODEX多重荧光成像技术可实现多种生物标志物的共定位分析，有助于解析脑转移瘤微环境的复杂性。

研究意义与展望
这些研究共同揭示了HK2、免疫细胞亚群和间质细胞在胶质母细胞瘤中的调控作用。未来可进一步研究HK2作为免疫或抗血管生成治疗的协同靶点，探索间质细胞在免疫编辑中的作用，并利用多组学分析和空间组学技术深入解析GBM微环境动态变化。同时，外周血免疫细胞亚群的检测可为临床预后评估提供非侵入性生物标志物。段落结尾使用

 

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结语
三篇研究共同聚焦胶质母细胞瘤微环境的调控机制，其中HK2基因敲除影响免疫和血管生成相关通路，外周血免疫细胞亚群与生存期相关，间质细胞在3D模型中调节T细胞表型。这些发现提示，靶向HK2或间质细胞可能增强现有免疫治疗和抗血管生成疗法的疗效。此外，多重荧光成像技术为脑转移瘤微环境的空间解析提供新工具，未来可结合单细胞测序和空间转录组学技术进一步解析肿瘤微环境异质性。研究同时强调了实验模型（如3D类器官、基因编辑细胞）在胶质瘤研究中的重要性，为转化研究提供坚实基础。

 

A Sagerer, D Westphal, M Meinhardt, G Schackert, and T A Juratli. P02.13.B IMPLEMENTATION OF A MULTIPLEXED TISSUE IMAGING PROTOCOL FOR CHARACTERIZATION OF THE TUMOR MICROENVIRONMENT IN MELANOMA BRAIN METASTASES. Neuro-Oncology.