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该研究开发了一种新型第三代CD47-SIRPα抑制剂HCB101，具有高亲和力、强效抗肿瘤活性及良好的安全性，克服了现有药物的局限。
文献概述
本文《HCB101: a novel potent ligand-trap Fc-fusion protein targeting CD47-SIRPα pathway with high safety and preclinical efficacy for hematological and solid tumors》发表于《Journal of Hematology & Oncology》，回顾并总结了当前CD47-SIRPα免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展，并介绍了一种新型Fusion蛋白HCB101，其在多个异种移植肿瘤模型中展现出显著的单药抗肿瘤效果及与抗HER2或抗EGFR单抗的协同作用。此外，HCB101可有效调控肿瘤相关巨噬细胞极性，提高M1/M2巨噬细胞比例，且在小鼠和非人灵长类动物中均未观察到剂量限制毒性或血液系统不良反应。
背景知识
Cluster of Differentiation 47（CD47）是一种广泛表达于细胞表面的跨膜蛋白，其通过与髓系细胞上的SIRPα结合传递“别吃我”信号，从而抑制吞噬作用。肿瘤细胞常高表达CD47，以逃避免疫监视。靶向CD47-SIRPα轴的抗体或融合蛋白已在临床前和早期临床试验中显示出抗肿瘤活性，但因红细胞毒性及疗效有限而受限。因此，开发新型CD47-SIRPα融合蛋白以提升疗效和安全性成为研究热点。HCB101基于结构引导的SIRPα-ECD突变库筛选并融合人IgG4-Fc，旨在增强吞噬活性并降低非特异性结合。本研究使用了包括Raji、Daudi、KG-1a、NCI-H82、WiDr、MDA-MB-453、SNU-C1、NCI-N87、SW48等多种肿瘤模型，验证HCB101在体内的抗肿瘤效果，并评估其在巨噬细胞极性调控、联合治疗、药代动力学及安全性方面的作用。当前领域仍需解决CD47靶向治疗的贫血、血小板减少等副作用，并提升吞噬效率和免疫原性。
研究方法与实验
研究团队通过大规模结构引导的SIRPα-ECD突变文库筛选，设计并构建HCB101，其由6个特异性突变的SIRPα-ECD与IgG4-Fc融合组成。该蛋白在体外与人及食蟹猴CD47-ECD及CD47+细胞系（如Raji、FaDu、NCI-H82）高亲和结合，且对CD47敲除细胞无结合。进一步通过流式细胞术评估HCB101对SIRPα-Fc与CD47结合的阻断作用，并与Hu5F9-G4、TTI-622等现有制剂进行头对头比较。在体外吞噬实验中，HCB101诱导NCI-H82细胞的吞噬效率比TTI-622高约100倍，与Hu5F9-G4相当，但不诱导红细胞吞噬。在多个异种移植模型中，HCB101单药治疗均显著抑制肿瘤生长，如在Raji模型中，4.5 mg/kg剂量达到99%的肿瘤生长抑制率，在NCI-H82模型中，HCB101比Hu5F9-G4更有效，且在联合抗HER2或抗EGFR单抗时，抗肿瘤活性进一步增强。此外，HCB101处理后肿瘤中M1/M2巨噬细胞比例显著上升，提示其可重塑肿瘤相关巨噬细胞表型。在非人灵长类动物中，HCB101显示出良好的药代动力学特征及靶点结合，无明显血液毒性。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提出了一种新型CD47-SIRPα融合蛋白HCB101，其在保持高吞噬活性的同时显著降低红细胞毒性，为肿瘤免疫治疗提供了一种更安全、更具临床转化潜力的候选药物。未来研究可进一步评估HCB101在非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤中的抗肿瘤机制，并探索其在联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1阻断）中的潜在协同效应。此外，可开发其人源化版本以推进临床试验，并评估其在自身免疫、造血微环境等复杂模型中的长期安全性。
结语
本研究开发了一种新型CD47-SIRPα融合蛋白HCB101，其通过结构优化显著增强对CD47的结合特异性及吞噬活性，同时降低红细胞毒性。在多个肿瘤模型中，HCB101表现出强效的单药抗肿瘤作用，并在联合抗HER2或抗EGFR单抗时展现出协同效应。其机制涉及重塑肿瘤相关巨噬细胞表型，提高M1/M2比例，促进抗肿瘤免疫微环境。此外，HCB101在非人灵长类动物中表现出良好的药代动力学及安全性，支持其作为下一代CD47靶向免疫治疗候选药物。该研究为开发更安全有效的吞噬调控蛋白提供了结构与功能优化的范例，并为实体瘤和血液系统肿瘤的免疫治疗提供了新策略。
