Nature Communications | FolTAC-dual双膜受体降解平台克服癌症耐药性

小赛推荐：

该研究开发了一种基于叶酸受体α（FRα）的双膜受体降解平台FolTAC-dual，通过同时靶向EGFR/HER2及PD-L1/VISTA受体对，有效克服耐药性。优化的“string”构型相比传统“knob-into-hole”设计展现出更高的结合亲和力和降解效率，为癌症联合治疗提供新思路。

 

文献概述
本文《Dual membrane receptor degradation via folate receptor targeting chimera》，发表于《Nature Communications》杂志，回顾并总结了癌症耐药性形成机制及针对单一和双重膜受体的降解策略。研究通过工程化FolTAC-dual平台，实现EGFR/HER2及PD-L1/VISTA的同时降解，并在体外及体内模型中验证其抗肿瘤及免疫激活效果，为多靶点癌症治疗提供新方向。

背景知识
癌症治疗中，耐药性是靶向及免疫疗法面临的主要挑战之一。耐药机制常涉及膜受体间的交叉信号补偿，如HER2靶向治疗耐药常伴随EGFR或HER3信号增强，免疫检查点治疗耐药则涉及VISTA等替代受体的激活。目前，双特异性抗体虽可同时阻断两条信号通路，但仍受限于耐药机制。LYTAC等新兴膜蛋白降解技术虽具潜力，但受限于多靶点适应性及受体探索范围。FRα因高亲和力结合叶酸、支持细胞增殖相关分子合成，且在多种癌症中高表达，成为理想的降解平台受体。基于FRα的FolTAC-dual系统通过模块化设计，实现双受体同步降解，提升治疗特异性及效果，为癌症联合治疗提供新策略。

 

提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠模型，用于开发高亲和力、低免疫原性的全人源抗体，支持肿瘤、自身免疫性疾病等治疗性抗体研发。平台具备成熟抗体开发、筛选及功能验证服务，满足多领域抗体工程优化需求。

了解更多

 

研究方法与实验
研究团队基于FolTAC平台，设计并优化了两种构型：传统“knob-into-hole”与新型“string”构型。通过流式细胞术、Western blot、竞争结合实验等评估不同构型对EGFR、HER2、PD-L1、VISTA的降解效率，并进一步通过药代动力学分析、细胞共培养、异种移植模型等验证其在耐药癌症模型中的抗肿瘤活性及免疫激活效果。

关键结论与观点

• “string”构型相较“knob-into-hole”设计，在EGFR/HER2双靶点降解中表现出约85%更高的结合亲和力，且在耐药HER2+乳腺癌模型中有效抑制肿瘤生长
• PD-L1/VISTA双降解FolTAC-dual在耐药MC38小鼠模型中显著增强T细胞激活，改善免疫微环境，提升抗肿瘤效果
• FRα在多种癌症中高表达，且其内化机制可有效促进靶蛋白进入溶酶体降解途径，确保降解效率
• 机制研究表明，FolTAC-dual的双受体降解效率提升源于协同结合效应，优化构型减少空间位阻，增强受体结合稳定性
• 体内药代动力学显示，FolTAC-dual具有约6天半衰期，支持其临床转化潜力

研究意义与展望
FolTAC-dual平台为癌症多靶点治疗提供新范式，相较传统抑制策略，其通过降解受体蛋白有效阻断耐药补偿信号，提升治疗持久性。未来研究可拓展至更多受体对，优化临床前药效及安全性评估，推动该平台在HER2+、免疫耐药肿瘤中的转化应用。

 

提供免疫缺陷小鼠模型，包括重度免疫缺陷鼠（如C-NKG）及免疫细胞缺陷鼠（如Rag2 KO），适用于异种移植、抗肿瘤药物筛选及人源干细胞移植研究。支持多种肿瘤模型及基因治疗研究，助力临床前药效评价。

了解更多

 

结语
FolTAC-dual平台成功实现双膜受体降解，有效克服HER2靶向及免疫检查点治疗耐药性。该平台通过理性设计提升结合亲和力及降解效率，为癌症联合治疗提供创新工具。其在患者来源类器官及小鼠模型中展现强效抗肿瘤活性，且对正常细胞毒性低，具备良好的临床转化潜力。未来研究应聚焦于不同癌症亚型中的靶点组合优化、药代动力学改进及安全性评估，推动该平台进入临床验证阶段。

 

Zhen Wang, Zhixin Li, Jenny Högström, Dingpeng Zhang, and Wenyi Wei. Dual membrane receptor degradation via folate receptor targeting chimera. Nature Communications.