Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology | ANGPT2基因表达与Schlemm管区域扩大相关

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该研究成功构建了携带rs76020419 (G>T)突变的Angpt2-miR-145小鼠模型，验证了该突变可导致ANGPT2表达升高并伴随Schlemm管区域扩大，提示其在青光眼保护机制中的作用。该模型为未来探索ANGPT2在高眼压及视网膜神经变性中的功能提供了重要工具。

 

文献概述
本文《A Glaucoma-Protective Human SNP in the Angpt2 Locus》，发表于《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》杂志，回顾并总结了rs76020419 (G>T)这一位于ANGPT2 3’UTR区miR-145结合位点的人类SNP的功能验证研究。该突变在GWAS研究中与眼压降低和原发性开角型青光眼风险降低相关，且该位点在GTEx数据库中表现为eQTL，与ANGPT2表达上调有关。研究团队通过CRISPR/Cas9技术构建了携带该SNP的小鼠模型，并评估其在眼组织及全身多个器官中ANGPT2表达及Schlemm管形态变化。

背景知识
青光眼是全球致盲的主要原因，约6000万人受累。维持房水生成与引流平衡是控制眼压（IOP）的关键，而房水主要通过小梁网（TM）和Schlemm管（SC）引流。此前研究发现，ANGPT1和TEK基因功能缺失与先天性青光眼相关，而ANGPT2则在Angpt1缺失背景下可部分补偿其功能。miR-145为已知的ANGPT2抑制因子，其结合位点的SNP rs76020419 (G>T) 破坏了该抑制作用，导致ANGPT2表达升高，从而可能增加SC口径并降低IOP。目前尚无携带该SNP的小鼠模型用于体内验证，因此本研究填补了该领域的空白，为ANGPT2在SC稳态及青光眼预防中的保护作用提供了直接证据。

 

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研究方法与实验
研究团队利用CRISPR/Cas9技术在C57BL/6小鼠中引入rs76020419 (G>T) 突变，构建Angpt2-miR-145小鼠模型。通过qPCR和ELISA检测ANGPT2蛋白在血浆及眼、肺、肾组织中的表达。采用免疫荧光染色和共聚焦显微镜分析SC区域面积变化，并使用Tonolab回弹式眼压计测量眼压。同时进行荧光血管造影以评估血管渗漏情况，确保模型稳定性。

关键结论与观点

• 携带rs76020419 [T]等位基因的小鼠血浆及眼、肺、肾组织中ANGPT2蛋白水平显著升高。
• 突变小鼠的Schlemm管区域面积明显大于野生型（WT）小鼠。
• 突变小鼠眼压显著降低，提示SC口径扩大可能改善房水引流。
• 荧光血管造影未见视网膜渗漏，表明该突变未引起血管稳定性下降。
• 该研究为miR-145调控ANGPT2表达及其在SC发育中的作用提供了体内证据。

研究意义与展望
本研究揭示了ANGPT2表达升高与Schlemm管结构改变之间的功能性联系，支持其作为青光眼遗传保护因子的潜在作用。未来可结合多种眼压升高模型，进一步评估该突变在高眼压及视网膜神经元保护中的作用，为靶向ANGPT2或miR-145治疗青光眼提供基础。

 

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结语
本研究首次在小鼠模型中验证了人类ANGPT2基因rs76020419 (G>T)突变对眼压和Schlemm管形态的影响。通过CRISPR/Cas9编辑技术，研究团队成功构建了携带该突变的小鼠，并在多个组织中确认ANGPT2蛋白水平上调。突变小鼠表现出Schlemm管区域扩大及眼压降低，为miR-145对ANGPT2表达的调控作用提供了体内证据。该模型为探索ANGPT2在青光眼及相关神经退行性疾病中的保护机制奠定了基础，也为靶向基因治疗提供了新的分子靶点。

 

Naoki Kiyota, Tuncer Onay, Phoebe Leeaw, Janey L Wiggs, and Susan E Quaggin. A Glaucoma-Protective Human SNP in the Angpt2 Locus Increased ANGPT2 Expression and Schlemm’s Canal Area in Mice. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology.