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该研究揭示了癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌乳酸，诱导组蛋白乳酰化修饰（H3K18la），进而激活ASPM-NCAPG-SRC/STAT3信号轴，促进PD-L1表达，导致胃癌免疫逃逸并介导抗PD-1治疗耐药。研究还初步筛选出小分子抑制剂Daturilin，可有效增强抗PD-1疗效，为胃癌免疫治疗提供新策略。
文献概述
本文《Cancer-associated fibroblasts promote immune evasion in gastric cancer through histone lactylation-mediated suppression of NCAPG ubiquitination》，发表于《Journal of Translational Medicine》杂志，回顾并总结了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在胃癌免疫逃逸中的作用机制。研究通过多种分子生物学和细胞实验，结合动物模型与类器官培养系统，系统解析了CAFs来源乳酸如何通过组蛋白乳酰化（H3K18la）调控ASPM表达，并通过NCAPG增强SRC/STAT3/PD-L1信号通路，最终诱导免疫逃逸并促进抗PD-1耐药。研究结果为胃癌免疫治疗耐药机制提供了新靶点，并初步筛选出Daturilin作为潜在治疗小分子药物。
背景知识
胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球高发的恶性肿瘤之一，其治疗耐药是影响疗效的关键问题。近年来，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在肿瘤进展与免疫逃逸中的作用日益受到重视，其中CAFs作为TME中主要基质细胞类型，能够通过代谢重编程和信号通路调控，促进肿瘤进展并抑制抗肿瘤免疫。乳酸作为糖酵解代谢产物，不仅可酸化肿瘤微环境，还可作为信号分子诱导组蛋白乳酰化（Lactylation），影响基因转录与免疫逃逸。研究中通过CUT&Tag、转录组测序、Co-IP、质谱分析等技术，揭示了H3K18la-ASPM-NCAPG信号轴在GC中的作用机制，并通过虚拟筛选初步鉴定出靶向NCAPG的小分子抑制剂Daturilin。该研究不仅阐明了CAFs在GC中的新机制，也为开发新型免疫调节药物提供了理论基础。
研究方法与实验
研究团队从胃癌患者组织中分离CAFs与正常成纤维细胞（NFs），并收集其培养基（CM）用于后续实验。通过乳酸检测试剂盒、Western blot、qRT-PCR等验证乳酸与组蛋白乳酰化水平。利用CUT&Tag技术筛选H3K18la靶基因，结合转录组测序与TCGA数据库交叉分析，最终锁定ASPM作为关键靶点。进一步通过Co-IP、质谱分析与分子对接模拟，确定ASPM与NCAPG的直接相互作用，并验证BUB3对NCAPG去泛素化的影响。研究还构建了类器官与裸鼠移植瘤模型，评估乳酸、ASPM、NCAPG对GC细胞增殖与免疫逃逸的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次揭示了CAFs通过乳酸代谢促进胃癌免疫逃逸的新机制，提出H3K18la-ASPM-NCAPG信号轴为抗PD-1耐药的重要调控节点。这一发现不仅加深了对TME中CAFs功能的分子理解，也为胃癌免疫治疗提供了潜在生物标志物与干预靶点。未来研究可进一步评估Daturilin在体内模型中的治疗潜力，并探索其与抗PD-1联合治疗的临床转化可能性。
结语
本研究系统解析了CAFs如何通过乳酸诱导组蛋白乳酰化，激活ASPM并增强NCAPG表达，从而促进GC细胞免疫逃逸与抗PD-1耐药。该机制为胃癌免疫治疗耐药提供了新的分子解释，并初步鉴定出小分子抑制剂Daturilin，为后续靶向NCAPG的药物开发与联合治疗策略奠定基础。未来可进一步验证该信号轴在多种实体瘤中的保守性，并评估其在临床免疫治疗中的预测价值。
