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该研究开发了一种新型抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）平台，通过结合抗CD47抗体与miR-34a，实现对三阴性乳腺癌（TNBC）的靶向治疗。利用生物可裂解连接子确保miR-34a在胞内高效释放，有效恢复其抑癌功能，同时调节肿瘤微环境，显著促进巨噬细胞吞噬和CD8+ T细胞激活，且无系统毒性。
文献概述
本文《Targeted Delivery of miR-34a via Anti-CD47 Antibody Conjugates for Enhanced Cancer Immunotherapy in Triple Negative Breast Cancer》发表于《Small》杂志，回顾并总结了三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗难点及miRNA-34a（miR-34a）在肿瘤免疫调节中的作用。研究团队通过构建抗CD47抗体与miR-34a的偶联物，实现靶向递送，避免传统脂质体递送系统（如MRX34）的缺陷，如内体滞留和系统毒性，从而为TNBC治疗提供新的策略。
背景知识
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏ER、PR和HER2表达的高度侵袭性乳腺癌亚型，因其异质性和受体缺失，靶向治疗受限。miR-34a是一种已知的肿瘤抑制miRNA，通过调控多个促癌基因（如SIRT1、PD-L1）促进肿瘤细胞凋亡并增强免疫应答。然而，裸miR-34a在体内稳定性差，且难以高效进入胞质，导致临床试验失败。CD47作为“别吃我”信号，广泛表达于TNBC细胞表面，与免疫逃逸密切相关。本研究通过抗CD47抗体偶联miR-34a，利用内体逃逸和生物可裂解连接子实现高效胞质递送。该策略不仅克服了传统递送系统的局限性，还通过双重机制（免疫检查点调控和基因沉默）增强抗肿瘤疗效，为TNBC的精准治疗提供了新方向。
研究方法与实验
研究团队开发了一种新型抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）平台，通过抗CD47抗体与miR-34a的共价连接，使用生物可裂解连接子（如GSH可裂解的SS键）以实现胞质特异性释放。首先，通过点击化学偶联策略将miR-34a与抗CD47抗体偶联，随后在4T1 TNBC细胞中评估其内吞效率、内体逃逸及功能活性。通过流式细胞术、共聚焦显微镜和qRT-PCR等手段验证miR-34a在靶细胞中的表达及下游基因调控。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为TNBC的治疗提供了一种安全高效的miRNA递送平台，通过CD47靶向和内体逃逸机制，解决了传统递送系统的稳定性差、内体滞留及系统毒性问题。未来该策略可用于其他免疫逃逸型癌症，如非小细胞肺癌、卵巢癌等，推动精准RNA疗法在肿瘤免疫治疗中的应用。
结语
综上所述，本研究成功开发了一种基于抗CD47抗体的miR-34a递送系统，克服了传统miRNA疗法的瓶颈。aCD47-C-miR34a通过CD47介导的内吞作用高效进入TNBC细胞，并在胞内GSH作用下释放miR-34a，恢复其抑癌功能。该系统在体外和体内均表现出高稳定性、低毒性及强效的抗肿瘤免疫应答。同时，它有效调控PD-L1表达，增强CD8+ T细胞活性，为TNBC治疗提供了一种新型RNA免疫治疗策略。这一平台具有广泛的临床转化潜力，尤其适用于异质性强、免疫逃逸活跃的癌症治疗，为下一代AOC技术在肿瘤靶向治疗中的应用奠定基础。
