AbTrimmer

1 简介

抗体药物的开发性风险评估与成药性分析是其研发过程中至关重要的环节，旨在早期筛选出具有临床潜力的候选分子并规避潜在风险。借鉴了之前的工作(TAP工具)^1,2，我们开发了AbTrimmer。AbTrimmer主要基于表面疏水块(Patches of Surface Hydrophobicity, PSH)，表面正电荷块(Patches of Surface Positive Charge, PPC)，表面负电荷块(Patches of Surface Negative Charge, PNC)，轻重链电荷对称性(Structural Fv charge symmetry parameter, SFvCSP)以及聚集性评分⁶(Aggregation Score)等指标数来评估抗体药物开发的风险，AbTrimmer能够精准量化抗体的疏水性、电荷分布等特征，通过对比临床或上市的治疗性抗体，实现了对抗体分子的风险评估。

计算各个指标前，我们进行了如下定义：

• 基于Shrake和Rupley算法，使用半径为1.4\AA的球形探头，计算一个残基的可触性溶剂表面积(solvent-accessible surface area, SASA)，如果一个残基的可触性溶剂表面积大于等于其理论最大值的7.5%，则认为是暴露的^3,4。
• CDR附近的区域定义为：IMGT编码下，任意与CDR区距离小于4.5\AA的表面暴露残基，以及CDR区前后各两个残基。
• 氨基酸带电情况定义为：D=-1，E=-1，K=1，R=1，H=0.1，其余氨基酸为0，形成盐桥的氨基酸也为0。
• 采用Kyte&Doolittle疏水性指数⁵区分氨基酸的亲疏水性，并将数值归一化至1到2之间。

使用ImmuneBuilder2⁷预测抗体结构后，采用以下计算公式计算PSH、PPC、PNC、SFvCSP：

\begin{aligned} \text{PPC} &= \sum_{i,j \in R} \frac{Q_i + Q_j}{d_{ij}} (Q_i > 0, Q_j > 0, d_{ij}<8\AA) \\ \text{PNC} &= \sum_{i,j \in R} \frac{Q_i + Q_j}{d_{ij}} (Q_i < 0, Q_j < 0, d_{ij}<8\AA) \\ \text{PSH} &= \sum_{i,j \in R} \frac{H_i \cdot H_j}{d_{ij}} (d_{ij}<8\AA)\\ \text{SFvCSP} &= \sum_{i \in \mathcal{H}_{\text{exposed}}} Q_i \cdot \sum_{j \in \mathcal{L}_{\text{exposed}}} Q_j \end{aligned}

其中：

• R为CDR附近的残基。
• Q_i为第i个氨基酸的带电指数。
• H_i为第i个氨基酸的疏水指数。
• d_{ij}为残基i和残基j的Cα原子之间的欧氏距离。
• \mathcal{H}_{\text{exposed}}与\mathcal{L}_{\text{exposed}}分别代表重链的表面暴露残基与轻链的表面暴露残基。
• 纳米抗体不计算SFvCSP指标。

此外我们采用目前最先进的蛋白聚集性AI评估模型CANYA⁶，对抗体进行聚集性评分。CANYA可性能具体可见图1。

图1. CANYA模型性能展示图

我们从SAbDab数据库中收集了1050条治疗性抗体，与41条治疗性纳米抗体，并统计它们各个指标的数值，用直方图绘制出各个指标的分布情况，以治疗性抗体的PSH分数为例，数值分布如下图所示：

图2. 治疗性抗体PSH分数直方图

2 参数说明

输入抗体的重链与轻链序列或纳米抗体序列

3 结果说明

结果为一个.csv文件与一张图片。.csv文件包括输入的抗体序列以及AbTrimmer预测的各个指标的值。在结果页面的图中标注了5/95百分位，具体指标的风险区间请参考下表。

Antibody:

Nanobody:

4 参考文献