靶点解析

分化抗原簇8（Cluster of Differentiation 8, CD8）

CD8是一种典型的I型跨膜糖蛋白，主要在细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表面高表达，是T细胞受体（TCR）的重要共受体。CD8蛋白具有两种主要的亚型：CD8α和CD8β。这两个亚型可以形成同源二聚体（CD8αα）或异源二聚体（CD8αβ），其中CD8αβ异源二聚体是生理条件下最常见的形式。CD8α和CD8β分别由CD8A和CD8B基因编码，这两个基因以串联方式表达。

在结构上，CD8α和CD8β链都包含三个关键部分：① N端胞外域：包含一个免疫球蛋白可变（IgV）样结构域，负责与MHC-I分子结合。② 跨膜域：将蛋白锚定在细胞膜上。③ 胞内域：参与细胞内的信号转导。CD8α的表达范围相对更广，除了CTL外，还存在于部分自然杀伤（NK）细胞和其他非淋巴细胞表面。而CD8β则主要特异性地表达于CTL上，并主要与CD8α形成异源二聚体。

CD8A和CD8B在不同物种间的蛋白同源性较低至中等，人源与鼠源序列差异显著。 根据UniProt数据库（人源CD8A: P01732；鼠源CD8A: P01731；人源CD8B: P10966；鼠源CD8B: P10300）及Clustal Omega序列比对，人源与鼠源CD8A胞外域（ECD）氨基酸序列一致性约为49%，整体跨物种同源性范围为20%–60%；CD8B显示相似模式。两链均存在高度保守残基（CD8A: 24个；CD8B: 21个），主要分布于Ig样折叠域（稳定结构及二聚化）、铰链/跨膜区（二硫键形成）及胞质尾区（Lck募集）。

这些差异对表位识别、信号传递及抗体开发产生重要影响。种属特异性表位导致人-鼠CD8-MHC-I结合模式及亲和力存在差异，可能改变T细胞共受体功能及信号传递效率（保守的CxC基序虽维持Lck关联，但非保守区影响激活阈值）；多数抗CD8单抗为种属特异性，限制了鼠模型向人体的转化，而保守表位则支持开发跨物种反应性抗体，用于免疫调节或治疗。

CD8作为T细胞受体（TCR）的关键共受体，在T细胞介导的细胞免疫中发挥着核心作用。其主要功能是与抗原呈递细胞（APCs）表面呈递的MHC I类分子结合，从而增强TCR对抗原的敏感性，并对细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的激活至关重要。具体而言：

① CD8α亚基：主要负责与APCs上的MHC I类分子结合，通过稳定T细胞与APCs之间的相互作用来促进抗原识别。  

② CD8β亚基：则主要通过稳定CD8α-CD8β异源二聚体的结构，并在抗原识别后辅助T细胞内部的信号传导，从而增强CD8α的功能。

正常情况下，CD8主要高表达于细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）表面，是T细胞受体（TCR）的关键共受体，也存在于胸腺细胞、部分自然杀伤（NK）细胞和某些树突状细胞亚群中。

当APCs通过MHC I类分子呈递抗原时，CTL表面的TCR识别特异性抗原，同时CD8分子与MHC I类分子的恒定区结合。这种共结合作用能够稳定TCR-肽-MHC复合物，促进信号分子的募集，进而导致T细胞的激活。CD8的胞内域还能够与淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶p56Lck（Lck）相互作用，将其招募到TCR/CD3复合物附近。Lck通过磷酸化与TCR相关联的CD3γ、CD3δ、CD3ϵ和CD3ζ亚基胞质尾部的酪氨酸基免疫受体激活基序（ITAM），帮助启动TCR信号传导，显著增强TCR的信号强度，最终激活T细胞。活化的CTLs随后释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，诱导靶细胞凋亡，从而清除患病细胞。

CD8在TCR信号传导中展现出双重作用机制：首先，它通过物理结合稳定TCR-pMHC复合体，增强T细胞对抗原的识别效率；其次，它作为Lck激酶的招募平台，主动启动并放大T细胞内的信号级联反应。这种协同作用对于T细胞的有效激活至关重要。因此，设计靶向CD8的疗法，如果能同时利用或增强这两个方面，可能会实现更强效和特异性的T细胞激活，从而减少传统泛CD3激活可能带来的脱靶效应。这正是CD8偏向性TCEs在安全性方面优于CD3-TCEs的原因之一。

在疾病状态下，CD8+ T细胞的表达水平和功能状态会发生变化，例如在肿瘤微环境（TME）中，营养剥夺可能导致CD8表达降低，形成功能受损的CD8^Low T细胞亚群，而CD8^High T细胞则更接近肿瘤细胞并具有更强的效应功能。此外，CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）在感染和肿瘤中发挥关键作用，其在不同组织中的表达和功能异质性也为靶向治疗提供了精细调控的可能。CD8+ T细胞在多种疾病的发生发展中扮演着关键角色，其功能状态的精确调控对维持机体健康至关重要。

① 传染病：CD8+ T细胞是清除病毒感染细胞的主要效应器。它们通过识别病毒感染细胞表面呈递的病毒抗原，直接杀伤这些细胞，从而有效控制病毒复制和疾病进展。   

② 癌症：CD8+ T细胞在肿瘤免疫监视中发挥核心作用。它们能够识别并清除癌细胞，防止肿瘤的发生和发展。然而，在肿瘤微环境（TME）中，CD8+ T细胞常因受到抑制性信号、代谢限制和物理屏障等因素影响而功能耗竭，导致免疫逃逸和肿瘤进展。因此，恢复或增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能是癌症免疫治疗的关键策略。   

③ 自身免疫病：CD8+ T细胞的过度激活或功能失调可能导致自身免疫性疾病的发生，例如1型糖尿病和多发性硬化症。在这种情况下，CD8+ T细胞错误地识别并攻击自身组织，引发炎症和组织损伤。因此，在自身免疫病中，治疗策略可能需要抑制或调节CD8+ T细胞的活性，或恢复其调节性功能（如调节性CD8 T细胞，CD8 Treg）。  

CD8+ T细胞功能失调的双刃剑效应，使其在不同疾病中具有截然不同的治疗潜力。在肿瘤和慢性感染中，目标是增强其细胞毒性功能；而在自身免疫病中，则可能需要抑制其活性或恢复其免疫调节平衡。这种多面性意味着CD8靶点具有广泛的治疗应用前景，涵盖肿瘤学、传染病学甚至自身免疫性疾病等多个领域。对CD8+ T细胞进行精准的激活或抑制，而非广谱的免疫调节，是未来免疫治疗发展的重要方向，也符合精准医疗的理念。

CD8新型靶向疗法主要应用于肿瘤免疫和自身免疫疾病，并在传染病领域具有潜力。在肿瘤治疗中，其运用场景包括开发CD8偏向性T细胞衔接器（TCE）以特异性激活CD8+ T细胞并降低细胞因子释放综合征（CRS）风险；利用CD8顺式靶向的细胞因子（如IL-2、IL-15、IL-21）选择性扩增和增强CD8+ T细胞功能；以及通过体内CAR-T技术，将基因治疗载体靶向递送至CD8+ T细胞，实现体内T细胞工程化。在自身免疫疾病中，CD8靶向疗法旨在恢复调节性CD8 T细胞（CD8 Treg）功能或通过体内CAR-T清除致病性B细胞。

癌症免疫治疗市场规模庞大且持续增长，2024年全球市场规模约为1015亿-2263.8亿美元，预计2025年将达到1111亿-2263.8亿美元，并以9.46%-11.90%的复合年增长率（CAGR）增长至2030/2033年。T细胞疗法市场（包括CAR-T）增长更为迅猛，2024年市场规模约为51亿-75.9亿美元，预计2025年将达到64亿-103亿美元，并以23.8%-35.74%的CAGR增长至2034/2037年。体内CAR-T市场预计在2025-2034年间将以32.9%的CAGR增长。自身免疫疾病治疗市场在2025年为797.6亿-79.82亿美元，预计到2030/2033年将达到1030.1亿-124.28亿美元，CAGR为5.25%-5.69%。这些数据表明CD8靶向疗法具有巨大的市场潜力。

CD8靶向疗法的竞争格局日益激烈，全球大型制药企业和创新生物技术公司均积极布局。阿斯利康在CD8偏向性TCE领域处于领先地位，其AZD9793和AZD5492管线已进入临床前和早期临床阶段。Capstan Therapeutics（已被AbbVie收购）和赛诺菲则在CD8靶向的体内CAR-T领域展开竞争，利用LNP递送mRNA实现体内T细胞工程化。此外，Mozart Therapeutics专注于KIR和CD8双特异性抗体，旨在恢复调节性CD8 T细胞功能，Asher Biotherapeutics开发CD8顺式靶向IL-2/IL-21细胞因子疗法，MacroGenics则探索抗ROR1/CD3/CD8三特异性抗体。尽管多数管线仍处于临床前或早期临床阶段，但大型药企的进入和多样化的技术路线预示着未来激烈的市场竞争。

目前，全区CD8靶向疗法管线总计有超过50个，暂无获批上市药物。这些管线主要集中在自身免疫和肿瘤领域。值得注意的是，早期备受关注的CD8&CD4双靶点药物多数已告失败，当前处于临床和IND（新药临床试验申请）阶段的管线，以小分子药物为主。目前，主流的新型CD8靶向疗法，如TCE和in vivo CAR-T大多处于临床前概念验证或早期安全性临床试验阶段，这类新型疗法有望突破CD8靶点的成药性限制并拓宽其适用领域。