TNF受体超家族成员9
4-1BB基因编码T细胞表面糖蛋白4-1BB（别名CD137）的前体蛋白含255个氨基酸，计算分子量约28 kDa，去除信号肽后成熟蛋白232个氨基酸，因多位点N-糖基化（主要位点Asn138、149等）实际观察分子量约30-40 kDa。
4-1BB为I型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，结构域包含4部分：①信号肽（1-23 aa）；②胞外结构域（24-186 aa），含四个富含半胱氨酸重复序列（CRDs，负责配体4-1BBL结合），具内部二硫键；③跨膜结构域（187-213 aa，27 aa）；④胞内结构域（214-255 aa，42 aa），含关键功能基序，包括TRAF结合位点（EEEEE motif，约233-237位，招募TRAF1/2/3介导NF-κB和MAPK信号）和潜在磷酸化位点（如Tyr和Ser残基）。这些胞内基序的修饰对T细胞共刺激和存活信号传导至关重要。
人源与鼠源4-1BB蛋白整体氨基酸序列同源性约57%，这种中等程度的差异导致了显著的种属交叉反应性缺失。结构生物学研究表明，尽管两者均包含4个富含半胱氨酸结构域（CRDs），但关键差异在于：人源4-1BBL以非共价同三聚体形式存在，而鼠源4-1BBL通过特有的Cys246形成二硫键连接的二聚体，导致其诱导受体聚簇及下游TRAF介导的信号传导机制存在根本性差异。此外，鼠源4-1BB可结合细胞外基质（如层粘连蛋白），而人源4-1BB则无此特性。
4-1BB主要作为一种诱导型共刺激受体，在正常生理条件下其基线表达水平极低。该蛋白主要分布于活化的免疫细胞表面，包括抗原刺激后的CD4+和CD8+ T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Tregs）以及树突状细胞（DCs）。
4-1BB（CD137/TNFRSF9）作为TNF受体超家族成员，其生物学功能已较为明确：内源性配体为4-1BBL（TNFSF9/CD137L），主要表达于活化抗原呈递细胞（如B细胞、巨噬细胞和树突细胞），通过受体-配体结合介导信号传导。信号机制清晰，主要依赖TRAF1/2/3募集cIAP1/2，激活NF-κB、PI3K/AKT、MAPK（ERK/p38/JNK）等通路，促进T细胞增殖、存活、抗凋亡、效应功能增强及记忆分化。在正常组织中，4-1BB表达呈诱导性，主要限于活化T细胞（CD4+和CD8+）、NK细胞及部分树突细胞，低水平或无组成性表达于静息免疫细胞及其他组织，具有较高组织选择性。其生理功能明确，包括增强CD8+ T细胞效应功能、促进抗感染免疫及调节炎症反应。在病理状态尤其是肿瘤微环境中，4-1BB表达显著上调于肿瘤浸润T细胞（包括耗竭前体及调节性T细胞）、NK细胞及部分肿瘤细胞或内皮细胞，发挥双重角色：正向促进抗肿瘤免疫（如恢复耗竭T细胞功能、增强IFN-γ分泌及肿瘤杀伤），同时在某些情境下支持调节性T细胞存活或肿瘤细胞增殖/转移。该靶点功能依赖性强，已超出探索阶段，广泛应用于CAR-T（如tisagenlecleucel的4-1BB共刺激域）及激动性抗体开发，典型案例如urelumab/utomilumab临床试验及小鼠模型中激动4-1BB显著抑制肿瘤生长并协同PD-1抑制剂。
其生理功能的核心在于免疫反应的精细调控：当4-1BB与其配体（4-1BBL）结合后，通过募集TNFR相关因子（TRAF1/2/3）激活NF-κB、PI3K/Akt及MAPK信号通路，显著增强T细胞的克隆扩张、促炎细胞因子（如IFN-γ, IL-2）的分泌，并有效抑制活化诱导的细胞死亡（AICD），从而维持有效的适应性免疫记忆。此外，4-1BB在非免疫细胞（如血管内皮细胞、造血祖细胞）中亦有少量表达，参与调控细胞黏附及造血微环境平衡。
在病理（尤其肿瘤）条件下，4-1BB的表达特征表现出高度的空间异质性与功能复杂性。在肿瘤微环境（TME）中，4-1BB在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs，尤其是处于耗竭状态但仍具活性的CD8+ T细胞）表面的表达显著上调，成为识别肿瘤反应性T细胞的关键生物标志物。然而，4-1BB在某些肿瘤细胞（如黑色素瘤、淋巴瘤及肝癌）中亦可发生异位表达，其通过抑制凋亡通路或诱导上皮-间质转化（EMT）参与肿瘤的免疫逃逸与进展。此外，可溶型4-1BB（s4-1BB）在癌症患者血清中的水平升高通常与不良预后相关，可能作为“分子诱饵”中和中源性4-1BBL，削弱抗肿瘤免疫监视。
LVGN6051是一款人源化IgG1亚型4-1BB激动性单克隆抗体。其设计的核心原则在于平衡“内在激动强度”与“FcγR结合亲和力”，以实现条件性激活。该抗体具有内在的弱激动活性，其激活完全依赖于肿瘤微环境（TME）中Fcγ受体（尤其是FcγRIIB）介导的交联作用。这种设计旨在避免由于过度激活导致的系统性毒性。抗体对人4-1BB的结合亲和力（KD）约为4.56 nM，且具有高度的靶点特异性。其Fc端保留并优化了与FcγRIIB的结合能力，利用肿瘤间质中丰富的FcγRIIB表达细胞作为支架，诱导4-1BB受体在肿瘤局部聚集并活化。
体外实验主要使用转染了人4-1BB的HEK293细胞报告系统以及从健康供体中分离的人PBMC。实验目的在于验证FcγR介导的交联对4-1BB激活的必要性。关键结果显示，在缺乏FcγR交联的情况下，LVGN6051表现出极低的激动活性；而当加入表达FcγRIIB的细胞（如CHO-FcγRIIB）或使用抗Fc包被时，该药能显著诱导NF-κB信号传导及IL-2、IFN-γ的分泌，EC50值表现出明显的剂量依赖性。此外，体外验证确认LVGN6051不介导ADCC效应，从而保护了4-1BB+的效应T细胞免受清除，确保了免疫激活的持续性。
体内研究广泛采用了h4-1BB转基因小鼠以及FcγR人源化小鼠模型。实验设计涵盖了接种MC38、CT26、B16-F10以及Pan02等多种肿瘤细胞系的同源移植模型。给药方案通常为3-10 mg/kg，每周两次，持续2～3周。主要药效指标显示，LVGN6051单药即可诱导显著的肿瘤生长抑制（TGI），在部分模型中观察到肿瘤的完全消退。机制分析证明，该药物显著增加了肿瘤浸润中CD8+ T细胞与Treg细胞的比例，并诱导了强烈的肿瘤特异性免疫记忆。与抗PD-1抗体联合使用时，LVGN6051展现出显著的协同药效，能有效克服PD-1单药耐药。
4-1BB（CD137）靶向疗法市场主要聚焦于黑色素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤等实体瘤及血液瘤适应症，2034年潜在累计销售预期达50亿美元，2025–2034年CAGR约15%，主要区域（北美、欧洲）占比超70%，驱动因素包括未满足的免疫激活需求、新机制如条件性激动剂的开发及与PD-1/PD-L1抑制剂的联合潜力。代表性产品峰值销售预测如utomilumab（Pfizer）约8亿美元，整体市场增长源于>90种临床疗法推动；产业布局中，Pfizer、Bristol Myers Squibb、Agenus、Adagene等主导已上市/临床阶段产品（无已上市，>25种Phase I/II），关键BD交易包括Pfizer与BioNTech的合作及AstraZeneca的免疫平台投资，竞争格局涵盖TCE（如PD-L1x4-1BB双抗）、CAR-T（4-1BB共刺激域优化）及ADC路径，技术差异化强调肿瘤靶向双特异性以降低肝毒性。 当前研发趋势聚焦安全性优化（如IgG2同型体减少FcγR交联及条件激活策略）和靶点组合（如与CTLA-4的协同），产业关注度高，投资热点转向多模态免疫疗法及亚太新兴市场。
4-1BB靶点在黑色素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤等主要适应症中的临床定位为T细胞共刺激激活以增强抗肿瘤免疫，针对未满足需求如ICI抵抗、持久响应不足及肝毒性风险，提供条件性激活以改善疗效窗口。 当前主导治疗模式包括TCE（如PD-L1x4-1BB双抗，提供肿瘤依赖激活）、三抗（如CD3x4-1BBxTAA，增强T细胞增殖）、CAR-T（整合4-1BB域，支持记忆功能）、ADC（偶联4-1BB激动剂，靶向递送）及mAb（IgG4/IgG2优化，减少FcγR交联），技术特征强调Fc工程与多价结构以平衡疗效与安全性。代表性药物管线包括Pfizer的utomilumab、BMS的urelumab、Agenus的AGEN2373、Genmab/BioNTech的GEN1046，无已上市产品，临床领先项目多聚焦实体瘤。主要竞争者布局策略强调联合ICI（如与PD-1抑制剂）、双/三靶点设计（如CLDN18.2x4-1BB）及结构创新（如纳米抗体融合）。 关键BD事件包括Pfizer-BioNTech合作开发多价激动剂、Roche收购4-1BB融合蛋白平台，区域竞争动态以美国主导、中国增长为主。
截至目前，活跃4-1BB抗体靶向治疗管线中双抗药物占据主流，其次为单抗、三抗、三抗TCE、四抗。目前，暂无上市的4-1BB抗体药物管线。靶点方面，4-1BB单靶药物为主，双靶和多靶点组合中，较多的包括PDL1、CD3、CLDN18.2以及DLL3、EGFR、HER2、FAP、CD19等TAA靶点，还包括PD1和CD40等免疫检查点或共刺激因子。适应症方面，现有临床阶段4-1BB激动剂抗体药物管线高度聚焦于各类实体瘤治疗，部分管线布局血液肿瘤适应症。
4-1BB（TNFRSF9/CD137）为I型跨膜TNF受体超家族成员，其主要结构特征为包含四个富含半胱氨酸重复序列（CRDs）的胞外区。作为诱导型T细胞共刺激受体，4-1BB通过招募TRAF1/2/3激活NF-κB、PI3K/AKT及MAPK信号通路，促进T细胞增殖、IL-2/IFN-γ分泌、抗凋亡效应及记忆T细胞分化。该靶点表达谱高度诱导性，基线低表达于活化CD4+/CD8+ T细胞、NK细胞、Tregs及DCs，在肿瘤微环境中上调于耗竭前体T细胞及部分肿瘤细胞，如黑色素瘤、肝癌等，而正常组织中低表达，提供选择性治疗窗口。
4-1BB的核心机制是通过配体4-1BBL结合增强抗肿瘤免疫，但第一代激动剂如urelumab引发严重肝毒性，推动第二代“条件激活”策略，目前LVGN6051及GEN1046在临床中初步验证了局部激活的安全性与疗效协同。4-1BB靶向疗法已从早期的激动型单抗演进为肿瘤靶向双/三特异性抗体及配体融合蛋白，其胞内域作为第二代CAR-T的核心共刺激组件，已成为细胞治疗标准。代表性产品包括Pfizer的utomilumab、礼进的Exlinkibart/LVGN6051以及Genmab/BioNTech的Acasunlimab等。